Ağciyər Xərçəngi EML4-ALK və Crizotinibin rolu
Doktorunuz bir ALK düzəlişiniz və ya ALK pozitif ağciyər xərçənginiz olduğunu söylədiyində, tərcüməçisiz xarici bir dili danışan bir ölkədə olduğunuzu hiss edə bilərsiniz. ALK tam olaraq nədir, ALK yenidən təşkil necədir və ALK pozitif ağciyər xərçəngi olan insanlar necə müalicə olunur?
Bir ALK Mutasyonunun təsviri
Bir ALK düzəlişi ağciyər xərçəngi hüceyrələri kimi xərçəng hüceyrələrində meydana gələ bilən bir gendə anormallıqdır.
Tez nəzərdən keçirildikdə, genlər DNK-dəki xromosomların hissələridir ki, bu da bizim göz rəng və saç rəngi kimi şeylər üçün koddur. Bədəndəki problemləri həll edən prosesləri həyata keçirən zülalların kodlarını düzəldirlər və ya hüceyrələrin bölünməsi və böyüməsinə səbəb olurlar.
Xərçəng hüceyrələri bir neçə gen mutasiyasına məruz qalan hüceyrələrdir - genlərdə dəyişikliklər - xərçəng hüceyrələri olmaq prosesində. İnsanlar kimi, hər bir xərçəng müxtəlifdir və müxtəlif mutasiyalar və genetik dəyişikliklər aparır. Anormal olan və qeyri-adi funksiyaları yerinə yetirən zülallar üçün növbəsində bu mutasiya edilən genlər, məsələn, xərçəng böyüməsinin sürətlənməsi.
2007-ci ildə kəşf edilmiş bir ALK mutasiya ALK (anaplastik lenfoma kinaz.) Adlanan gen bir mutasiyadır. Daha doğrusu, bu mutasiya həqiqətən bir genin yenidən təşkil edilməsidir - ALK və EML4 (Ekinoderm microtubule-related protein 4). Bu anormal gen (bir füzyon geni) tirozin kinaz adlı bir anormal protein üçün kodları növbəsində (çox növ tirosin kinaz var.)
Tirozin kinazları, hüceyrənin bölünməsi və çarpma olduğunu söyləyən hüceyrələrin böyüməsi mərkəzinə siqnal göndərən, kimyəvi hücumçu kimi çıxış edən fermentlərdir (proteinlər). Sadəcə olaraq, tirozin kinaz "hərəkət edir" və ya bir xərçəng böyüməsini əmələ gətirir (EML4-ALK füzyon geni kimi mutasiyalar "sürücüs mutasiyalar" olaraq bilinir).
Bu kəşfin maraqlı hissəsi ondan ibarətdir ki, hazırda bəzi kanserlər tirosin kinaz inhibitorları, tirosin kinazın bloklaşdıran dərmanları (bu halda füzyon protein EML4-ALK) və xərçəngin bölmək. Xərçəngin "on-off" keçidini əsasən idarə etməklə, bu dərmanlar ALK mutasiyalarına malik olan xərçənglə yaşayan bəzi insanların həyatını yaxşılaşdırdı.
Bəzi insanlar EGFR adlı mutasiya adlı kiçik hüceyrə ağciyər kanseri olan bəzi kəslərdə tapılan başqa bir mutasiya ilə tanış olurlar. Bu mutasiya da anormal tirozin kinaz zülallarının meydana gəlməsinə gətirib çıxarır və EGFR tirozin kinaz inhibitoru Tarceva (erlotinib) , bu mutasiya üçün bir şiş pozitif olan bir çox insanların ağciyər xərçəngi ilə ömrünü uzatdı.
Aşağıdakı məqalələrdə kanser hüceyrələrində mutasiyaların rolu haqqında daha çox danışılır:
ALK-Pozitif Ağciyər Xərçəngi nədir?
ALK müsbət ağciyər xərçəngi bir ALK mutasiyası (EML4-ALK füzyon geninə) müsbət test edən bir ağciyər xərçəngi olan kəslərə aiddir. Bu mutasiya qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər kanseri olan insanların üçdə beşində iştirak edir. Bu, ilk baxışdan az sayda səslənə bilər, lakin hər il ABŞ-da (2017-ci ildə 200.000-dən çox olan) ağciyər xərçəngi ilə bağlı çox sayda insan nəzərə alınsa, bu rəqəm olduqca böyükdür.
ALK Tərtibləri Yalnız Akciğer Kanserinde Görüldü?
Bu EML4-ALK füzyon geni də nöroblastoma və anaplastik böyük hüceyrəli lenfoma olan bəzi insanlardır.
Xərçəngli insanlardakı mutasiyalar aydınlaşdırılır
Qeyd edək ki, EML4-ALK füzyon geninin məmə kanseri olan bəzi kəslərdə (və bəzi digər kanserlərdə) BRCA1 və BRCA2 mutasiyalar kimi irsi mutasiya deyildir. EML4 üçün müsbət bir ağciyər xərçəngi olan insanlar -ALK füzyon geni, bu mutasyona malik olan hüceyrələrlə doğmamışdır və bu mutasiyanı valideynlərindən ala bilməmişdir. Bunun əvəzinə, bu xərçəng inkişafının bir hissəsi kimi bəzi xərçəng hüceyrələrində inkişaf edən əldə edilmiş bir mutasiya .
Diaqnoz
Bir ALK mutasiyası, şişinin bir nümunəsinin molekulyar profilləri ilə diaqnoz edilir . Bu testi yaparkən, ağciyər biopsiyası və ya ağciyər xərçəngi əməliyyatlarında kifayət qədər toxuma təmin edilməsinin vacibliyini görürük. Tədqiqatçılar genetik testdən əvvəl bir ALK mutasyonunun mövcud olub olmadığını müəyyənləşdirmək yollarını axtarırlar və ya genetik test üçün əvəz edə bilərlər. Bir ALK mutasyonunu təklif edən bir neçə şey şunlardır:
- Bloodwork - CEA adlı bir test (karsinoembriyonik antigen) ALK mutasyonları olanlarda mənfi olmağı düşünür.
- Radiologiya - Bir çalışmada ALK üçün müsbət olan şişlər ortaya çıxdı və yerüstü şüşə görünüşü deyilən bir şey yox idi. Buna fərqli olaraq, mutasiya etməyənlərin yüzdə 50i yerüstü şüşə görünüşü ilə radyoloji tədqiqatlarına sahib idi.
Lakin, bu zaman molekulyar profiling (genetik test) ən yaxşı testdir və qayğı standartı olaraq qalır.
ALK Mutasyonuna sahib ola biləcək kimdir?
Akciğer kanserlərində mövcud olan mutasiyalar növləri ağciyər xərçəngi növünə görə dəyişir. EML4-ALK füzyon genləri ağciyər adenokarsinoması adlanan qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər kanserinin növü olan insanlar üçün ən çox yayılmışdır. Nadir hallarda, ALK ağciyər skuamöz hüceyrə kanseri (başqa bir növü olmayan kiçik hüceyrə ağciyəri kanseri) və kiçik hüceyrəli ağciyər kanseri olan kəslərdə aşkar edilmişdir.
ALK füzyon geninə daha çox sahib olmağı bacaranlar da var. Bu, gənc xəstələri, heç vaxt içməmiş (ya da çox az miqdarda), qadınlar və Şərqi Asiya etnikliyi olan insanlar daxildir. Son bir araşdırmada, 40 yaşdan kiçik olan xəstələrin EML4-ALK füzyon geninin zamanın təxminən 50 faizi üçün müsbət olduğunu (hər yaşdakı insanların 3-5 faizini ağciyər xərçəngi ilə müqayisədə) müsbət qiymətləndirdi.
Kim ALK Mutasiya (Rearrangement) üçün sınaqdan keçirilməlidir?
Bir neçə təşkilat bir ALK mutasiyası üçün test edilməli olan təlimatlar hazırlamaq üçün birlikdə çalışmışlar. Konsensus qabaqcıl mərhələ adenokarsinomu olan bütün xəstələrdə gender, smoking tarixi, digər risk faktorları və irqdən asılı olmayaraq ALK və EGFR mutasiyalarında test edilməlidir.
Bir məhdudiyyət budur ki, bəzi şişlərdə müxtəlif növ ağciyər xərçəngi kimi görünən sahələr var. Məsələn, biopsiyanın bir hissəsində toxum adenokarsinoma kimi görünə bilər və biyopsi nümunəsinin başqa bir hissəsində toxum kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi kimi görünə bilər.
Bu qaydalara həkimlərin bəzi istisnalar var. Məsələn, ağciyər xərçəngi növü adenokarsinom kimi görünməməsinə baxmayaraq, heç vaxt siqaret çəkməmiş insan üçün tövsiyə oluna bilər. Bu qaydalar, ehtimal ki, bu mutasiyalar haqqında daha çox məlumat əldə edildikdən sonra dəyişəcək və digər mutasiyalar aşkar edilər və sonrakı müalicələr inkişaf etdiriləcəkdir.
ALK Pozitif Ağciyər Xərçəngi necə müalicə edilir?
2007-ci ildə ağciyər kanserində ALK düzəlişləri yalnız kəşf edilmiş olsa da, bu mutasiya (və həmçinin metastatik ağciyər kanseri) olan insanlar üçün artıq bir müalicə (artıq dörd) FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir. Bu FDA təsdiqi - yenidənqurma aşkarlanmasından 4 il sonra - son bir neçə onilliklərdə sağalımın əhəmiyyətli dərəcədə artmamasına səbəb olan ağciyər xərçəngi müalicəsinin fonunda maraqlıdır.
Birinci dərmanı təsdiqlədikdən sonra başlayaq, daha sonra isə ALK düzəlişləri olanlar üçün təsdiq edilmiş əlavə dərmanları qeyd edək
Necə işləyir ? İlaçlar - Xalkori (crizotinib) tirosin kinazın bir inhibitorudur. Bu vəziyyətdə, Xalkori ağciyər xərçəngi hüceyrələrinin səthində tirosin kinaz reseptoruna bənzəyir və anormal ALK proteini inhibə edir. Anlamaq üçün daha asan bir yol, tirozin kinaz reseptorunu bir kilid və tirozin kinaz proteini (anormal gen tərəfindən edilən) əsas kimi düşünməkdir. Bir ALK mutasiyası olan insanlar anormal bir anahtara sahibdirlər. Açar "daxil edildikdə" siqnallar hüceyrələrin dayandırılmadan bölünməsi üçün böyümə mərkəzinə göndərilir. Xalkori kimi dərmanlar əsas kilidləri bloklayaraq işləyir - ön qapağınızdakı açar tağanı konkret betonla doldurduğunuz kimi bir növ. Ananın (anormal protein) kilidəyə girməyəcəyi (reseptorla bağlamaq) olmadığı üçün hüceyrənin bölünməsi və böyüməsi üçün siqnal heç bir zaman nəzarət stansiyasına çatmaz və hüceyrə bölünməsi (şişin böyüməsi) dayandırılır.
Necə yaxşı işləyir? Araşdırmalar göstərir ki, Xalkori ilə müalicə 7 ilə 10 ay arasında bir median proqressiv qalmamışdır. Dərmana təxminən 50-60% cavabı var. Xüsusilə bəzi digər xərçəng xəstələrinə müalicə ilə müqayisədə bu dramatik görünmür, lakin diqqətəlayiqdir ki, bu tədqiqatlardakı insanlar artıq əvvəlcədən qəbul edilmiş və əvvəlki kemoterapiyadan müvəffəq olub və gələcəkdə ənənəvi kimyəvi terapiya üçün gözlənilən cavab dərəcəsi yalnız orta hesabla 10% olardı təxminən 3 ay davam edən irəliləməz yaşaması.
Xalkori ilə cavab dərəcəsi standart kemoterapiya ilə müqayisədə daha yaxşı olsa da, işlər Xalkori'nin ümumi sağkalımı artırdığını tapmadı. Yaşamaq əhəmiyyətli olsa da, həyat keyfiyyəti də vacibdir. Xərçəngin inkişafını gecikdirmək ehtimalı xərçəng ilə bağlı simptomları azaldır və əslində Xalkori ilə müalicə edilən xəstələr ağciyər xərçəngi ilə bağlı daha az simptomlar (daha az nefes , sinə ağrısı və yorğunluğun olmaması) ilə əlaqədardır. Bu işin dəqiq qiymətləndirildiyi də qeyri-müəyyəndir Bu işdə insanlara "qarşı-qarşıya" keçməyə icazə verildikdən sonra sağalma nisbəti və əlamətləri inkişaf etdikdə digər müalicəni istifadə. Daha çox insan kemoterapi dayandırdı və ətrafında başqa yolla crizotinib keçdi.
Xalkori təsdiqləndikdən sonra, digər dərmanlar ALK-müsbət ağciyər xərçəngi müalicəsi üçün təsdiq edilmişdir. Bunlar:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Əlavə olaraq, ALK pozitif ağciyər xərçəngi ilə əlaqəli yeni bir dərman, Alunbrig (brigatnib), 28 Aprel 2017-ci ildə təsdiq edildi.
Cari vaxtda alektinib kreysotibindən (25.7 aydan 10.4 aya nisbətən) daha çox irəliləyiş azadlığını təmin edir və daha az yan təsir göstərir. Bununla yanaşı, oncolog ilə danışmaq vacibdir ki, bu dərmanların hansıları sizin üçün ən yaxşı işləməyidir.
Tirozin kinaz inhibitorlarının ağciyər xərçəngi üçün bir müalicə olmadığını nəzərə almamaq vacibdir, amma bir şişin çox miqdarda diabet üçün bir dərman kimi "yoxlanılır" olmasına imkan verən bir şey xəstəliyi idarə edə bilər, lakin müalicə etmir. Gələcəkdə ağciyər xərçəngi, müəyyən mutasiyalarla ən azı müəyyən növlər diabet kimi digər xroniki xəstəliklər kimi müalicə edilə biləcəyinə ümid edir.
Müqavimət
Təəssüf ki, insanların yarısından çoxu müalicəyə yaxşı cavab verərsə də, müqavimət demək olar ki, həmişə zamanla inkişaf edir və narkotik effektivliyini itirir. Müqavimət inkişaf edən insanlar üçün hələ də seçim var. Alyptinib 2013-cü ildə cizotinibə qarşı davamlı ALK pozitif ağciyər xərçəngi olan insanlar üçün sıçrayış təyin edilmişdir. 2014-cü ilin mart ayında bir dərman - Zykadia (ceritinib) - FDA tərəfindən irəli müalicə verildi. Zykadia'ya ilk reaksiya nisbəti Xalkori ilə oxşar idi. Əlavə olaraq - Xalkori'ye qarşı müqavimət göstərən bir çox insan Zykada'ya cavab verdi. Yeni dərmanlar müqavimət inkişaf edən insanlar üçün klinik tədqiqatlarda tədqiq edilir və bəzi tədqiqatçılar gələcəkdə xəstələr müqavimətin inkişafı kimi bu preparatlarla ardıcıl şəkildə müalicə edilə biləcəyinə ümid edirlər.
Bundan əlavə, zamanla şişlər tez-tez dəyişir (yeni mutasiyalar yaradır). Bəzən bir EGFR mutasyonu üçün bir şiş əvvəlcə pozitiv olmasına baxmayaraq, başqa bir müalicə edici mutasiyanı hədəf alan bir dərman (EGFR kimi) işləyə bilər. Yaxın gələcəkdə ağciyər xərçənginə - ən azı bu alt növə - müalicə edə biləcəyik - digər xroniki xəstəlikləri müalicə edirik.
Hansı dərman yaxşıdır?
Hal-hazırda mövcud olan dörd dərmanın hansılarından yaxşı işlədiyini öyrənmək üçün kliniki sınaqlar davam edir. Yeni dərmanların (həm ALK düzəlişləri və digər mutasiyalarla) beynə metastazları yaxşı müalicə edə biləcəyi bəzi sübutlar var. Qan-beyin bariyerinin olması səbəbindən, çox toksinlərin (kemoterapi və hədəf müalicə daxil olmaqla) beyinə daxil olmasını maneə törətmiş bir sıra sıx toxumalı kapilyarların, ağciyər xərçəngini müalicə etmək üçün mövcud olan bir çox dərman beynin metastazlar. Yalnız bir neçə beyin metastazına sahib olanlar üçün, stereotaktik beyin radioterapiyası (SBRT) və ya kiber bıçaq bu müalicə üçün bir seçim təqdim etdi, lakin gələcəkdə biz də yaxşılaşa biləcək dərmanlara sahibik.
Vitamin E əlavələri haqqında xəbərdarlıq
Biz həmişə onkolog ilə söhbət etmədən xərçəng müalicəsi zamanı hər hansı əlavə əlavələr götürmələri üçün diqqətli davranırıq və bu, crizotinib (və ehtimal ki, digər məqsədli müalicə) ilə vacibdir. 2018-ci ildə A-tokoferol adlanan E vitamininin tərkib hissəsi kreysotinibin müalicəsinə əhəmiyyətli təsir göstərə biləcəyi aşkar edilmişdir. E vitamini (və ya ən azı bu komponent) həm də cizotinibin fəaliyyətini azaldırdı, həmçinin kreysotinib səbəbindən xərçəng hüceyrəsinin ölümünü maneə törətdi. Yalnız a-tokoferol üçün doğrudur, y-tokoferol kimi digər vitamin E komponentləri deyil. Bir çox vitamin E əlavələri və vitamin E ehtiva edən digər vitamin əlavələri, əsasən, aparıcı tərkib hissəsi olaraq tokoferole malikdirlər.
Müalicənin yan təsirləri
Xərçəng üçün çox müalicə olduğu kimi, Xalkori kimi dərmanlar da yan təsirləri var. Təşəkkürlə bunların bir çoxu, insanların ənənəvi kemoterapi zamanı qarşılaşdıqlarından daha yumşaqdır. Xalkori'deki insanların ən çox görülən semptomları görmə problemləri, diareya, bulantı, nəfəs darlığı və anormal qaraciyər funksiyası testlərini ehtiva edir. Qeyd olunan nadir, lakin ağır yan təsiri interstisyəvi ağciyər xəstəliyinin inkişafı ola bilər.
Gələcək
ALK füzyon geni, ağciyər xərçəngi hüceyrələrində iştirak edən çox sayda mutasyondan biridir. Bunun daha yaxşı başa düşüldüyünə görə, yeni hədəflənmiş müalicələr mövcud olacaq, ümumiyyətlə müqavimətə qarşı deyil, digər anormallıqları (sürücüs mutasiyalarını) xərçəng hüceyrələrinə yönəldəcəkdir. Cizotinib ilə əlaqədar olaraq, dərman ALK füzyon geninə malik olmayan bəzi kəslərə kömək edə bilər, ancaq digər anormal tirosin kinaz genlərinə ( ROS1 təkrarlanması kimi) kömək edə bilər.
Final Şərhlər
Alkoqol kimi hədəf mutasiyaların istifadə edilməsi üçün ağciyər kanseri olan insanlar mutasiya üçün sınaqdan keçirilməlidir. Təlimatlar qabaqcıl adenokarsinomu olan hər kəs üçün test edilməsini tövsiyə edərkən və bu texnologiyanın istifadəsi artırsa da, test təklif edilməyən bir çox insan var.
Bunun bir neçə səbəbi var. Birincisi, bu çox sürətlə dəyişən bir tibb sahəsi və heç bir həkim hər yeni tapıntıdan üstün ola bilməz. Sual verin. Bir az tədqiqat edin (ya da bir dostunuz var və ya bir şişkinizi araşdırdıq.) Xərçəng xəstələrinin böyük bir həcmdə olduğunu görən bir xərçəng mərkəzində ikinci bir düşüncəni düşünün.
- Ağciyər Xərçəngi Müalicə Mərkəzini necə seçə bilərik
- Siz yeni ağciyər xərçəngi ilə tanış olduğunuzda ilk addımlar
- Özünüz üçün Xərçənglə Mübarizə etmə
Digər bir narahatlıq da xərcdir. Xərçəng hüceyrələrindəki anormallıqları hədəfləyən yeni dərmanlar tez-tez dik bir qiymət etiketi ilə gəlir. Amma seçim variantları var. Sığortaçı olmadığı üçün hökumətin yanında kömək edə biləcək xüsusi proqramlar var. Sığortalılar üçün, copay yardım proqramları xərcləri ödəməyə kömək edə bilər. Bəzi hallarda, dərman istehsalçısı azaldılmış bir xərclə dərmanı təmin edə bilər. Və daha vacib olaraq, bir klinik sınaqda iştirak edən kimi , dərmanlar, həmçinin ofis səfərləri tez-tez pulsuz təmin olunur.
Son bir qeyd olaraq, tibbi qrupunuzdan nə qədər öyrəndiyinizə baxmayaraq, həqiqətən oradakı insanlardan eşitmə və qəbul edə biləcəyiniz müalicə kimi bir şey yoxdur. Ağciyər xərçəngi olan insanlar üçün dəstək qruplarını nəzərdən keçirin və hər kəsin bir ALK mutasiyasına malik olduğunu soruşun. LUNGevity kimi bəzi təşkilatlar, eyni zamanda, şişinin oxşar növü və mərhələsi olan ağciyər xərçəngi ilə tanış ola biləcək bir uyğun xidmətə malikdir (LUNGevity LifeLine).
> Mənbələr:
> Amerika Xərçəng Araşdırma Assosiasiyası. Rəqəmli Ağciyər Xərçəngi Müalicə Strategiyaları Üçün Yeni Qapılar Açır. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. ALK-Pozitif Kiçik Hücreli Akciğer Kanserinin Müalicəsi. Patoloji və laboratoriya tibb arxivləri . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. ve ark. ALK / EML4 Füzyon Geni Ağciyərin Saf Squamous Karsinomunda tapıla bilər. Toraks Onkologiyası Jurnalı . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. ALK gen ilə xəstələrdə cizotinibə qarşı müqavimət mexanizmləri kiçik hüceyrəli ağciyər kanserini yenidən düzəldirdi. Klinik Xərçəng Araşdırması . 2012. 18 (5): 1472-82.
Dacic, S. Akciğer adenokarsinomları üçün molekulyar genetik test: klinik olaraq uyğun mutasiyalara və translokasyonlara praktik yanaşma. Klinik Patoloji Cədvəli . 2013 İyun 25. (Epub qabaqda çap olunur).
> Forde, P. və C. Rudin. Kiçik-hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi müalicəsində Crizotinib. Farmakoterapiyada Ekspert Görüşü . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Akciğer Kanseri və Kişiselleştirilmiş Terapiya: Gələcəyin Portantısı? . Milli Xərçəng İnstitutunun jurnalı . 2010. 102 (10): 672-675.
Katayama, R. et al. ALK-rektorlu ağciyər kanserlərində əldə edilmiş kreysotinib müqavimət mexanizmləri. Elm translational tibb . 2012. 4 (12): 120ra17.
Katayama, R. et al. İki ədəd ALK Mutasiyalar, yeni nəsil ALK inhibitoru Alectinib'e qarşı müqavimət qazandı. Klinik Xərçəng Araşdırması . 16 sentyabr 2014-cü il tarixindən etibarən yayılmışdır.
Kim, S. et al. ALK-rektorlu ağciyər xərçəngi zamanı əldə edilmiş kreysotinib müqavimətlə əlaqəli genetik dəyişikliklərin heterojenliyi. Toraks Onkologiyası Jurnalı . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. EGFR və ALK Tyrosine Kinase Inhibitorları üçün Akciğer Kanserinin Seçimi üçün Molekulyar Test Təlimatı: Amerikan Patologları Kollecindən, Akciğer Kanserinin Beynəlxalq Birliyi və Molekulyar Patoloji Dərnəyinin təlimatı. Molekulyar diaqnostika jurnalının . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. ve ark. Ağciyər xərçəngi olan gənc xəstələrdə gen anormalliklərinin yüksək yayılması. Toraks Disease Journal . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. ALK-rektorlu olmayan kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi müalicəsi üçün Crizotinib: Onkologiya sahəsində molekulyar hədəfli terapiyanın ikinci ongünlüyündə bir uğur hekayəsi. Onkoloq . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. və M. Krzakowski. Kiçik-hüceyrəli olmayan ağciyər karsinomasının müalicəsində Crizitinib. Müasir Onkologiya (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Ağciyər adenokarsinoması olan qeyri-siqaret çəkən Asiya xəstələrində sürücünün mutasiyalarının təhlili. Cell Biokimya və Biyofizyoloji . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. və digərləri. Advanced Alk-Positive Akciğer Kanserinde Crizotinib'e qarşı Kemoterapi. New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Kolorado Kanser Mərkəzi Universiteti. ALK-müsbət ağciyər xərçəngi cizotinib müqavimətini inkişaf etdirir - indi nə? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. E vitamininin əsas komponenti, a-Tokoferol EML4-ALK tərəfindən transformasiya edilən hüceyrələrə qarşı Crizotinibin bütün ümumdünya şüurunun fəaliyyətini maneə törədir. Avropa farmakoloji jurnalı . 2018 Feb 11. (Epub qabaqda çap olunur).