Kiçik Hücreli Akciğer Kanserinde ROS1 Geninin Yeniden Düzenlenmesi
ROS1 düzəlişi xərçəng xərçəngi hüceyrələrində baş verə biləcək bir xromosomda anormallıqdır. Xromosomlar və xromosomlarımızı meydana gətirən genlər - gözümüzün rəngləri kimi şeylər üçün kodunu daşıyırlar. Hüceyrələrin böyüməsi və bölünməsini tənzimləyən zülallar üçün də kod (hərəkət planı kimi çıxış edir). Bu genlərdən biri və ya xromosomlardan biri zədələnib, mutasiya olunduqda və ya yenidən təşkil edildikdə, onlar xərçəng böyüməsinin sürətlənməsi kimi qeyri-adi funksiyaları yerinə yetirə biləcək anormal bir protein üçün kod verirlər.
Bir gen düşünmək üçün bir sözləri yazan bir sıra məktubları təsəvvür etməkdir. Bu məktublar qarışıq olduqda sözlər səhv çıxır. Xromosomdakı genlər fərqli nümunələrə düzəldildikdə, sözlər də yanlış çıxır. Əgər "gen translokasiya" ifadəsini eşitsəniz, bu sadəcə ROS1 geninin məktubları başqa bir genə anormal şəkildə bağlanmışdır, daha sonra məktubların "sehrli" birləşməsinə səbəb olur.
ROS1 Gen Rearrangement
Bütün gen mutasiyalar və düzəlişlər bərabər deyil. Sürücü kimi hərəkət edən zülalların bəzi kodu. Sürücü kimi fəaliyyət göstərən bir protein üçün ROS1 gen kodları, hüceyrə böyüməsi və bölünməsi ilə əlaqəli olaraq göstərə bilər. Gen yenidən təşkil edildikdə, anormal protein hüceyrənin anormal böyüməsi və bölünməsini aparır.
Bu protein tirozin kinazlar kimi tanınan bir sıra zülallardan (fermentlərdən) biridir. Bu zülallar bir hüceyrənin böyümə mərkəzinə siqnal göndərir və zaman ayırmaq və çarpmağı bilir.
ROS1 rektorları bu günə qədər yalnız kiçik hüceyrəli ağciyər kanseri olmayan və bu tipli yalnız ağciyər adenokarsinomu olan insanlar aşkar edilmişdir. EGFR və ya KRAS ya da ALK-da dəyişikliklərə məruz qalan insanlarda tapılmadı.
Digər növ ağciyər xərçəngi ilə müqayisədə 2015-ci ildə edilən bir araşdırma belə tapıldı:
- ROS1 düzəlişləri olan insanların median yaşı 50.5 idi. ( Ağciyər xərçəngi üçün median yaş , ümumiyyətlə, 72.)
- Qadınlarda bir qədər daha yayılmışdır ki, qadınların 64,5 faizi qadındır. (Kişilərdə ağciyər xərçəngi qadınlara nisbətən daha az olur).
- Əksər faiz - 67,7 faiz - heç vaxt siqaret çəkməyənlərdir. (Ağciyər xərçəngi əlbəttə ki, heç vaxt siqaret çəkənlərdə olur, qadınlarda isə ən azı 20 faiz ağciyər xərçəngi olmur).
- Akciğer adenokarsinomu olanların% 3.1'inde ROS1 düzeni var idi.
ALK yenidənqurma və ya ALK-müsbət ağciyər xərçəngi ilə başqa bir genin yenidənqoyma-ağciyər xərçəngi üçün işləyən bir tirosin kinaz inhibitorunun işlənib-işlənməsini məyus edirmı? Yenidən təşkil edilmiş ROS1 geninin yaratdığı anormal proteinin təsirlərini aradan qaldırmaq üçün işləməlidir? Təbii ki, tədqiqatçılar ALK pozitif ağciyər xərçəngi olan insanlar üçün uğurla istifadə olunan bir dərmanı sınadılar. Şaşırtıcı bir şekilde, ROS1 pozitif akciğer kanseri üçün daha da çalıştı.
Tanı testi
Ağciyər xərçəngi olan insanların ROS1-lərin yenidən yoxlanılmadığını yoxlamaq üçün sınaqdan keçirilə biləcək bir neçə üsul vardır. Test bir ağciyər biopsiyası və ya ağciyər xərçəngi əməliyyatı bir toxuma nümunəsi edilir. Gələcəkdə testlərdə sıx bir biyopsi vasitəsi ilə əldə ediləcək - ümumiyyətlə, sadə qan çəkmə ilə əldə edilə bilən bir qan testi.
Test üsulları immunohistokimya və in situ melezləşdirmə (FISH) floresans daxildir. Ən yaxşı test üsullarını təyin etmək üçün işlər davam edir.
ROS1 düzəlişləri olan insanlar KRAS və EGFR mutasiyalarına və ya ALK dəyişikliklərinə malik olmadığı üçün (ən azı bu günə qədər edilən sınaqlarda yox) testlər, bu mutasiyalar və düzəlişlər üçün mənfi olan insanlar üçün edilir. Bu üçlü mənfi göğüs xərçəngi ilə tamamilə fərqli olaraq qarışdırılmamaq üçün, bu "üç mənfi" qeyri-kiçik hüceyrə ağciyər xərçəngi olaraq adlandırdığınızı eşitdirə bilərsiniz. Bir araşdırmada, KRAS və EGFR üçün mənfi test edən xəstələrdən yüzdə 25i ALK ya da ROS1 füzyon geninə müsbət idi.
Qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi, xüsusilə də ağciyər adenokarsinoması olan hər kəsin ağciyər şişlərində edilən genetik test (molekulyar profillə) olması düşünülür. Təcrübi mümkün mutasiyaların yüksək olması və tirozin kinaz inhibitorları kateqoriyasında dərmanlardan birinə yaxşı cavab verə bilən ağciyər xərçəngi olan gənclər üçün test xüsusilə vacibdir . Bundan əlavə, heç vaxt siqaret çəkənlərin test etmədikləri çox vacibdir, çünki heç vaxt siqaret çəkənlər arasında mutasiyalar və yenidənqurma halları yüksəkdir.
ROS1 Pozitif Akciğer Kanseri
ROS1 müsbət ağciyər xərçəngi, ağciyər kanserində iştirak edən bilinən "sürücü mutasyonlarından" bir ROS1 geninin yenidən təşkil edilməsi üçün müsbət test edən bir ağciyər şişi. ROS1 müsbət ağciyər xərçəngi ağciyər kanserlərinin yalnız bir faizini iki faiz təşkil edir. Lakin, ağciyər xərçəngi necə olduğunu nəzərə alaraq, hələ də bu xəstəliyi olan bir çox insanı təmsil edir.
ROS1 düzəlişləri ilk növbədə beyin xərçəngi növü olan glioblastom multiformesində aşkar olunmuşdur və ayrıca ovarian xərçəngi, kolorektal karsinoma, mədə xərçəngi və kolanjiokarsinom kimi digər xərçənglərdə də aşkar edilmişdir.
Sözügedən genin dəyişdirilməsinin növü əldə edilmiş bir genetik dəyişiklik olduğunu vurğulamaq vacibdir. Bəzi insanları xərçəngə məcbur edə bilən bəzi genetik mutasiyalar və dəyişikliklərdən fərqli olaraq, ROS1 geninin dəyişməsi doğumdan deyil. Uşaqlarınızın yenidən təşkil olunmasını devirməkdən narahat olmayın.
Müalicə
- Cərrahiyyə - I mərhələsindəki insanlar IIIA-nı keçirmək üçün ağciyər xərçəngi əməliyyatı ola bilər. Bu mərhələlərin bütün şişləri işlək vəziyyətdə deyil, amma cərrahiyyə müalicə üçün şans təklif edə bilər.
- Kemoterapi - ROS1 pozitiv şişlərdə də hədəflənmiş terapiyaya görə bəzi kemoterapi agentləri də təsirli olur. ROS1 müsbət ağciyər xərçəngi, bir tədqiqatda dərmana cavab verən insanların yüzdə 50-dən çoxu ilə birlikdə, kemoterapi dərmanı Alimta'ya (pemetrexed) xüsusilə həssas görünür.
- Hedefli terapiler -Xalkori (crizotinib) ilk olaraq ALK pozitif akciğer kanseri üçün onaylanmış bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Birinci xətt, yəni digər müalicələrdən əvvəl (digər müalicələr eyni zamanda istifadə edilə bilər baxımından) və xəstəliyin əvvəlki müalicəsi olan hər kəs üçün məsləhətdir. 2013-ci ildə ALK-müsbət ağciyər xərçəngi üçün bu dərman qəbul edildi və ROS1 ağciyər xərçəngi olan insanlar ilə I mərhələsində I mərhələsində dərmana daha yaxşı cavab verildikdən sonra həyəcan yaratdı. Bu klinik sınaqlarda dərmana cavab verən insanların sayı 70-80 faiz idi. Narkotikə 2015-ci ilin aprel ayında ROS1 müsbət ağciyər xərçəngi müalicəsi üçün sıçrayış terapiyası təyin edildi. Loralinib, Xalkori xərçəngi inkişaf edənlər üçün təsdiq edildi. Ignyta (entretinib), Xalkori'nin uğursuz olduğu kimsələrdə işləməyəcək, lakin beyin metastazları olanlar üçün faydalı ola bilər.
- Klinik tədqiqatlar - Digər dərmanlar, xüsusilə hədəflənmiş müalicə, ROS1 müsbət ağciyər xərçəngi olan insanlar üçün klinik sınaqlarda tədqiq edilir. Bunlardan bəziləri Zykadia (ceritinib), ALK-müsbət ağciyər xərçəngi üçün təsdiqlənmiş cizotinibə oxşar bir dərman. ROS1 düzəlişi üçün müsbət olan ağciyər kanserləri üçün tədqiq olunan digər dərmanlar Cometriq (cabozantinib) və başqaları daxildir. Ağciyər xərçəngi üçün klinik tədqiqatlar haqqında daha ətraflı məlumat üçün, bütün ağciyər xərçəngi xəstələri üçün mövcud olan pulsuz klinik sınaq uyğunlaşma xidməti ilə əlaqə saxlayın.
Brain Metastazları
ROS1 müsbət ağciyər xərçəngləri çox yayılmışdır. Qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi diaqnozu qoyulmuş insanların 25 faizindən 40 faizə qədərini müalicənin ilk iki ilində beyin metastazları inkişaf etdirəcəyi təxmin edilir.
Təəssüf ki, Xalkori (crizotinib) ROS1 müsbət ağciyər xərçəngi olan insanlar üçün beyin metastazları üçün çox yaxşı işləmir. Bu dərman, çox olduğu kimi , qan-beyin maneəsini çox yaxşı keçməz . Qan-beyin maneəsi beyin həssas mühitinə daxil olmaqdan toksinlərin (həm də kemoterapi preparatlarının) qarşısını almaq üçün işləyən ixtisaslaşmış membranların nəzarət sistemidir.
Ağciyər xərçəngi olan insanların beynində metastazlar üçün radiasiya müalicəsi kifayət qədər yaxşı işləyə bilər. ROS1 düzəlişləri olan kəslərin bu müalicələrə xüsusilə həssas ola biləcəyi şişlər olduğu aşkar edilmişdir. Radiasiya bir neçə şəkildə verilə bilər:
- Stereotaktik radyoterapiya -Sizin "cyberknife" və ya gamma bıçağı adlandırdığınız bu yanaşmada, radiasiya beynin lokal nöqtələrinə çatdırılır.
- Bütün beyin radioterapiyası -Bütün beyin radiasiya müalicəsi ilə bütün beyin radiasiya ilə müalicə olunur.
Bu iki müalicə arasında seçim bir müzakirə sahəsidir. Stereotaktik radioterapiya - yalnız beynin kiçik bir hissəsini müalicə etdiyindən az yan təsirləri vardır. Bununla belə, bütün beyin radioterapiyası təkrarlanan beyin metastazlarının şansını azalda bilər - artıq beyin metastazları olan insanlar üçün çox faydalıdır.
Bu qərarda "ləkələr" sayı da rol oynayır. Bir neçə qədər üç və ya dörd metastaz olan insanlar birdən çox metastaz olanlara nisbətən stereotaktik üsulla daha asan müalicə olunurlar.
Narkotik müqavimət
Son zamanlarda çoxu yeni əldə edilmiş mutasiyalar səbəbiylə Xalkori'ye (crizotinib) qarşı müqavimətli olur. Bu kateqoriyada yeni bir dərman, Cometriq (cabozantinib), ilkin araşdırmalarda çox ümidverici görünür. Erkən tədqiqatlarda bu ikincil mutasiyaların müqavimətini aradan qaldırmaq mümkündür.
Vitamin E və Crizotinib ilə əlaqədar xəbərdarlıq
2017 və 2018-ci illərdə edilən araşdırmalarda E vitamininin bir tokoferol adlandırdığı bir komponentin, crizotinibin təsirini əhəmiyyətli dərəcədə azalda bilər. E vitamini əlavələri, eləcə də vitamin E vitamini qismən və ya əsasən a-tokoferol olduğundan onkoloq tərəfindən müəyyən edilməmiş hallarda bu əlavələrin qarşısını almaq lazımdır.
Proqnoz
ROS1 pozitif akciğer kanserleri agresif olma eğilimindedir və büyümekte ve hızla yayılmaktadırlar, eyni zamanda targeted terapiye yönelik hemen hemen eşi görülmemiş şekilde yanıt verirler. Müalicə yalnız yaxınlarda qəbul olunduğundan, insanın ömür sürətinin orta hesabla olacağını bilmək çətindir. Ancaq bu günə qədər görülən cavablar ürəkaçandır.
Bir araşdırmada Xalkori'nin çalışdığı orta müddət (xalqın yarısı üçün işini dayandırdı, digər yarımda işləməyə davam edən vaxt) isə 17 ay idi; müalicə görən insanların əksəriyyəti dərmana cavab verdi.
İnsanlar başqalarının mövcud olacağı, təsdiq olunduqları və ya işlərini dayandırdıqları dərmanı əvəz edə biləcək klinik tədqiqatlarda bu dərmanlara davamlı olduqda ümid edirlər. Qeyd olunduğu kimi, bu vəziyyət ola bilər ki, əlamətlər var.
Yaxın gələcəkdə ümid edirəm ki, bu mutasiyalar və yenidənqurma ilə ağciyər xərçəngi diabetə necə müalicə etdiyimiz kimi xroniki bir xəstəlik kimi daha çox müalicə olunacaq. Xərçəng hələ sağlamlaşmırsa belə, inşallah nəzarət altına alınacaq.
Dəstək və İcma
ROS1 müsbət ağciyər xərçənginə sahib bir qrup insan bir araya gəldi. ROS1Ders, ROS1 müsbət şişləri üçün müalicə araşdırmalarını sürətləndirmək üçün birləşdi. Bu bir şişinin nisbətən qeyri-adi bir molekulyar profil olduğundan, bir çox icma onkologiyası mövcud olan son tədqiqat və klinik sınaqlarla tanış deyildir. Onların saytında həkiminiz tədqiqatın mərkəzində kimsə ilə məsləhətləşmək istəməsi vəziyyətində ROS1 müsbət ağciyər kanseri öyrənən yüksək klinisyen və tədqiqatçılarla əlaqə saxlayır. Qlobal ROS1 Təşəbbüsü, xəstənin nəticələrini yaxşılaşdırmaq və tədqiqatları sürətləndirmək üçün dünya miqyasında tədqiqatçılar, xəstələr, bakıcılar və həkimləri birləşdirən bir tərəfdaşlıqdır.
Bir sözdən
Kimsə yalnız ağciyər xərçəngindən keçməməlidir. Seviləninizə ağciyər xərçəngi diaqnozu qoyulduqda, seviləninizin ağciyər xərçəngi olduğuna dair bu fikirləri yoxlayın.
Ağciyər xərçəngi cəmiyyətinə cəlb edilməsi, adətən qruplardan qaçınanlar üçün çox faydalı ola bilər. ROS1 müsbət ağciyər xərçəngi olduqca qeyri-adi olduğundan, cəmiyyətdəki bir çox insanı eyni fiziki və duygusal problemlərlə qarşılaşdığınız bir şey tapa bilməyəcəksiniz.
2015-ci ildə LUNGevity HOPE sammitində, ROS1 müsbət ağciyər xərçəngi ilə qarşılaşan insanların yalnız ibarət bir qrup meydana gəlmişdir. Bu, ağciyər xərçəngi olan insanlar üçün həyəcan verici bir dövrdir, çünki xəstələr həkimlərlə yanaşı yalnız xəstəliyini anlamaq üçün deyil, hələ də həyata keçirilməsi lazım olan tədqiqatlara giriş verməkdədirlər.
Mənbələr:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. et al Foretinib onkogenik ROS1 füzyon proteinlerinin güclü bir inhibitorudur. Amerika Birləşmiş Ştatlarının Milli Elmlər Akademiyasının tədqiqatları . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. et al. ROS1-rektorlu ağciyər xərçəngi olan bir xəstədə cabozantinib müalicəsinə cavab verən yeni crizotinib davamlı həlledici ön mutasiya. Klinik Xərçəng Araşdırması . 2015 Dek 16.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. et al. Cabozantinib, ROS1 füzyon-pozitif kanserinde cizotinib direncini üstələyir. Klinik Xərçəng Araşdırması . 2015. 21 (1): 166-74.
Lukas, R., Həsən, Y., Nicholas, M. və R. Salqiya. ROS1 qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər kanserini düzəldib, beyin metastazları aşağı doz radioterapiyasına cavab verir. Klinik Neuroscience jurnalının . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. et al. Əvvəlcədən ağciyər adenokarsinoması və ROS1 düzəldilməsi üçün xizotinib terapiyası: EUROS1 kohortundan nəticə. Klinik Onkoloji Jurnalı . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist, L və J. Neal. İdeal olmayan kiçik hüceyrəli ağciyər kanseri üçün fərdi, genotip yönlü müalicə. UpToDate. 01/12/16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. et al. ROS-1-də Crizotinib kiçik hüceyrəli ağciyər kanserini düzəldirdi. New England Journal of Medicine . 2014. 371 (21): 1963-71.
Süleyman, B. Kiçik-hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi üçün terapevtik hədəf olaraq ROS1 tənzimləmələrini təsdiqləyir. Klinik Onkoloji Jurnalı . 9 fevral 2015-ci il.
Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. E vitamininin əsas komponenti, a-Tokoferol EML4-ALK tərəfindən transformasiya edilən hüceyrələrə qarşı Crizotinibin bütün ümumdünya şüurunun fəaliyyətini maneə törədir. Avropa farmakoloji jurnalı . 2018 Feb 11. (Epub qabaqda çap olunur).