Enfeksiyanı aradan qaldırmaq və aradan qaldırmaq üçün çoxsaylı strategiyalar lazımdır
HİV peyvəndi inkişafının tarixi çoxsaylı qüsurlar və xəyal qırıqlığı ilə qeyd olunur və hər bir "atılım" da aradan qaldırmaq üçün daha çox çətinliklər və maneələr yaradır. Çox vaxt bir addım irəli tədqiqatçılar üçün bir gözlənilməz maneə onları bir və hətta iki addım geri edir ki, görünür.
Bəzi hallarda, ədalətli bir qiymətləndirmədir, buna baxmayaraq hələ də uyğun bir peyvənd namizədi görməmiz lazımdır.
Digər tərəfdən, elm adamları, son illərdə, HİV infeksiyasının kompleks dinamikası və bədənin bu cür infeksiyaya cavabını daha da dərinləşdirərək, böyük uğurlar əldə etmişlər. Beləliklə, indi bəzi vaksinlərin gələcək 15 il ərzində (onların arasında, Nobel mükafatı laureatı və HIV-nin kəşfiyyatçısı Françoise Barré-Sinoussi ) mümkün ola biləcəyinə inanıram.
Bu cür peyvəndi əlverişli, təhlükəsiz və asan idarə olma və dünya miqyasında yayılmaq üçün asan olmayacaqdır. Amma biz əminik ki, belə bir namizəd heç bir konkret konsepsiya mərhələsindən kənara çıxarsa, bir sıra əsas maneələrin həlli lazımdır.
HİV-ə Aşı Çətinliklərini Azaltdıran 3 Yol
Ən təməl cəhətdən, HIV-in peyvəndinin inkişafı üçün səylər virusun özünün genetik müxtəlifliyi ilə maneə törədilib. HİV-in replikasiya dövrü təkcə sürətli deyil (24 saatdan az), həm də tez-tez səhvlərə meylli olur, virusun şəxsdən şəxslərə ötürülməsi kimi yeni növlərə çevrilmək üçün özünü dəyişən nüsxələrini çıxarır.
Konvensional vaksinlər yalnız məhdud sayda virus növünə qarşı qoruya biləcəyi təqdirdə 60 dominant suşunun, eləcə də rekombinant suşların və qlobal səviyyədə aradan qaldırılması üçün vahid bir vaksin hazırlamaq daha çətin olur.
İkincisi, İİV-ə qarşı mübarizə immunitet sistemindən ciddi bir cavab tələb edir və bu, sistemlərin uğursuz olduğu yerdə yenidir.
Ənənəvi olaraq, CD4 T- hüceyrələri adlanan xüsusi ağ qan hüceyrələri katil hüceyrələri infeksiya sahəsinə siqnal verərək cavab verməyə başlayır. Əksinə, bu, HİV infeksiyaya qarşı hədəf alan çox hüceyrələrdir. Beləliklə, HİV özünü CD4 nüfusunun sistematik olaraq tükənməsi kimi qoruyaraq, bədənin qabiliyyətini hobbles etdirir və immun tükəndirilməsi adlanan qorunmanın sona çatmasına səbəb olur.
Nəhayət, HİV-lərin aradan qaldırılması virusun bədənin immunitetlərindən gizlədilməsi qabiliyyəti ilə aradan qaldırılır. İnfeksiyadan tez bir zamanda, digər HİV qan dövranında sərbəst dövr edərkən, virusun alt hissəsi ( provirus adlandırılır) özünü gizli hüceyrələrə ( latent rezervuar adlandırılır) yerləşdirir. Bu hüceyrələrin içərisində HİV aşkarlanmadan qorunur. Ev sahibi hüceyrəni yoluxdurmaq və öldürmək əvəzinə gizli HİV sadəcə ev sahibinin yanına, genetik maddi ilə ziddiyyət təşkil edir. Bu deməkdir ki, HİV sərbəst dövrəyə girsə də, "gizli" virus reaktivlik potensialı və yeni infeksiyaya başlamalıdır.
Çatdırmaq üçün maneələr
Son illərdə bu maneələrin aradan qaldırılması çoxtərəfli bir strategiya tələb edəcəyini və tək bir yanaşmanın sterilizasiya edən bir peyvəndin inkişaf etdirilməsi üçün lazım olan məqsədlərə çatacağına aydınlıq gətirəcəkdir.
Bu strategiyanın əsas komponentləri aşağıdakıları həll etməlidir:
- Genetik HİV suşlarının çoxluğunu təsirsizləşdirmək yolları
- qorunması üçün lazım olan uyğun immun cavab verməyə yolları
- immunitet sistemlərinin bütövlüyünü qorumaq yolları
- gizli virusları təmizləmək və öldürmək yolları
Bu təklif strategiyalarının bir çoxunda irəliləyiş, müxtəlif effektivlik və müvəffəqiyyət səviyyələrinə malikdir və kabaca aşağıdakı kimi müəyyənləşdirilə bilər:
"Böyük neytrallaşdırıcı" immunitet reaksiyasını stimullaşdırmaq
HİV ilə yaşayan insanlar arasında, HİV-ə təbii müqavimət göstərən elit nəzarətçiləri (EK) kimi tanınan şəxslərin bir çoxu var.
Son illərdə elm adamları bu təbii, qoruyucu cavab verən inanırıq ki, xüsusi genetik mutasiyalar müəyyən etməyə başladılar. Bunlar arasında antikorları (və ya bnbs) geniş şəkildə neytrallaşdırmaq kimi tanınan xüsusi qoruyucu zülalların bir alt qrupu var.
Antikorlar bədənin müəyyən bir xəstəliyə səbəb olan maddəyə (patogen) qarşı müdafiə edirlər. Çoxları geniş neytrallaşdırıcı antikorlardır, yəni bir və ya bir neçə patogen növünü öldürürlər. Əksinə, BNT-lər bəzi hallarda geniş yayılmış HİV varyantlarını öldürmək qabiliyyətinə malikdir - bəzi hallarda 90% -ə qədər virusun yoluxma və yayma qabiliyyətini məhdudlaşdırır.
İndiyə qədər elm adamları hələ qoruyucu hesab edilə biləcəyi səviyyələrə bir bNAb reaksiyasına səbəb olmaq üçün effektiv bir vasitəni müəyyənləşdirməlidirlər və bu cür cavablar bir neçə ay və ya hətta il inkişaf edəcək. Məsələlərin daha da ağırlaşması bədənin öz hüceyrələrinə qarşı hərəkət etməli və hər hansı bir müalicəni götürməməli olub-olmamasını istəməsələr də, bu bNT-lərin stimullaşdırılması zərərli ola biləcəyini hələ bilmirik.
Bununla yanaşı, müəyyən bir İİV infeksiyası olan insanlara bNAbsların birbaşa inokulyasiyasına diqqət yetirilir. 3BNC117 kimi tanınan belə bir bNAb yalnız yeni hüceyrələrin infeksiyasını bloklaşdırmaqla yanaşı HIV-yoluxmuş hüceyrələri də təmizləmək üçün görünür. Belə bir yanaşma bir gün virusa yoluxmuş insanlar üçün müalicəyə alternativ və ya tamamlayıcı bir yanaşma təmin edə bilər.
İmmunitet dürüstlüyünün saxlanması və ya bərpası
Elm adamları bnAbs istehsalını effektiv şəkildə təşviq edə bilsələr belə, güclü bir immunitet reaksiyasına ehtiyac duyur. Bu, HİV-in özü "köməkçi" CD4 T hüceyrələrini aktiv şəkildə öldürməklə immunitet itkisinə səbəb olduğu üçün böyük bir çətinlik hesab edilir.
Bundan əlavə, vücudun "qətl" CD8 T-hüceyrələri ilə mübarizə aparmaq qabiliyyəti tədricən vücudun immun tükənməsi kimi tanınan vəziyyətə məruz qaldığı kimi tədricən azalır. Kronik infeksiya zamanı immunitet sistemi özünü tənzimləməyəcək, ya da çox adaptasiya edilmir (otoimmün xəstəliyə səbəb olur) və ya başa düşülməməlidir (patojenlərin maneəsiz yayılmasına imkan verən).
Xüsusilə uzun müddətli HİV infeksiyası zamanı, CD4 hüceyrələri tədricən məhv edildiğinden və vücudun patojenini (xərçəngin xəstələrinə bənzər bir vəziyyətin) müəyyənləşdirilməsinə daha az qala biləcəyi ilə nəticələnə bilər. Bu meydana gəldiyi zaman, immun sistemi yanlışlıkla "frenleri" uyğun bir cavab verərək, az və daha az özünü müdafiə edə bilir.
Emory Universitetinin alimləri ipilimumab adlanan klonlanmış antikorların istifadəsini tədqiq etməyə başlayıblar ki, bu da "frenleri azad etmə" və CD8 T-hüceyrə istehsalını yenidən canlandırır.
Hal-hazırda primat sınaqlarında daha çox həvəslə əldə edilən araşdırmalardan biri, SİV-in qeyri-xəstəlik yaradan parçaları (HİV-in primat versiyası) yerləşdirilən CMV adlı ümumi bir herpes virüsünün əlil qolunun "qabığı" . Subyektlər genetik cəhətdən dəyişdirilmiş CMV ilə inokulyasiya edildikdə, cəsəd, SİV olduğuna inandıqlarına inandıqlarını inkar etmək üçün CD8 T-hüceyrə istehsalını sürətləndirməklə "istehza" infeksiyasına cavab verdi.
Xüsusilə cəlbedici CMV modeli budur ki, herpes virusu vücuddan soyuq bir virus kimi silinməyəcək, amma replicating və onda saxlanılır. Bu uzunmüddətli immun qorunmasını təmin etmək üçün hələ müəyyənləşdirilməmişdir, amma bu, möhkəm bir sübuta sahibdir.
Gizli HİV-i təmizləmək və öldürmək
HİV peyvəndinin inkişafı üçün ən böyük maneələrdən biri virusun bağırsaq aşkarlanmasının qarşısını almaq üçün gizli su anbarlarını qura biləcəyi sürətdir. Bu cinsi və ya qeyri-cinsi ötürülmənin digər növlərində dörd günə qədər - infeksiyanın lenf qovşaqlarına qədər sürətlə çatdırılması - anal cinsi yoluxma halında 4 saat sürətlə baş verə bilər.
Bu günə qədər, bu su anbarlarının nə qədər geniş və ya böyük olacağına, nə də viral rebound (yəni virüsün geri qaytarılmasını) təsir potensialı infeksiyadan təmizləndiyinə inanırıq.
Bu gün ən aqressiv araşdırmalardan bəziləri gizli bir İİV-nin gizlənməsindən "yara" edə biləcək stimullaşdırıcı vasitələrdən istifadə edərək, sözdə "kick-kill" strategiyasını əhatə edir və böhrana yeni bir məruz qalan virusun "öldürülməsi" üçün ikinci bir agent və ya strategiya verir.
Bu baxımdan, elm adamları epilepsiya və əhval pozğunluqlarını müalicə etmək üçün ənənəvi olaraq istifadə edilən HDAC inhibitorları adlı dərmanlardan istifadə edərək bəzi müvəffəqiyyətlərə nail olmuşlar. Araşdırmalar göstərir ki, daha yeni HDAC dərmanları "hərəkətsiz" virusa uyğundur, hələ də su anbarlarını təmizləmək və hətta onların ölçüsünü azaltmaq mümkün deyil. Ümidlər hazırda HDAC və digər yeni narkotik maddələri (günəşlə əlaqəli bir cildin xərçənginə məruz qalması üçün istifadə olunan PEP005 daxil olmaqla) birgə istifadəsi ilə əlaqələndirilir.
Ancaq HDAC inhibitorlarının potensial olaraq toksikliyə və immun cavabların basdırılmasına səbəb olması daha problematikdir. Nəticədə, elm adamları, həmçinin TLA agonistləri adlanan dərman sinifinə baxırlar, bu isə virusun gizlənmədən "zədələnməməsi" əvəzinə immunitetə cavab verməyə qadirdir. Erkən primat tədqiqatları gizli rezervuarların ölçülməz bir azalması deyil, CD8 "katil" hüceyrə aktivasiyasında əhəmiyyətli dərəcədə artım ilə perspektivli olmuşdur.
> Mənbələr:
Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; və s. "HIV Vaccine: Son Avanslar, Mövcud Blokboklar və Gələcək Təqdimatlar." İmmünoloji Araşdırmaları Jurnalı. 25 aprel 2015-ci il; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "HİV Elit Controller Study (MMA-0951)." Rockefeller Universiteti; New York, NY; 9 fevral 2011-ci il.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; və s. "3BNC117 monoklonal antikoru olan HİV-1 müalicəsi, HİV-ə qarşı ana immiqrantlara cavab verir." Elm. 5 May 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; və s. "Histone Deacetylase Inhibitorları HİV-Hüceyrələri Hüceyrələri Cytotoxic T-Lymphocytes tərəfindən aradan qaldırır . " PLoS Pathogens . 14 Avqust 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; və s. "Toll-Like Reseptor 7/8 (TLR7 / 8) və TLR9 Agonists Rhesus Macaques-də HIV-1 Zarf Antikor Cavablarını Artırmaq üçün əməkdaşlıq edir." Viroloji jurnalı. Mart 2014; 88 (6): 3329-3339.