Ənənəvi HİV peyvəndi inkişafında maneələrlə qarşılaşdıqda, elm adamları son illərdə vücudun HİV infeksiyasına qarşı mübarizə aparmasına və hətta qarşısını ala biləcək təbii olaraq meydana gələn immun mexanizmləri müəyyənləşdirməyə daha çox diqqət ayırmışlar.
Bu yanaşmanın sübutu güclüdür. Məsələn, dərman vasitələrindən istifadə etmədən HİV-ə nəzarət edə bilən elit nəzarətçiləri adlandırdıqları bir şəxsin altkateqoriyasını artıq bilirik.
Bu şəxslərə yaxından baxarkən, tədqiqatçılar bu təbii mühafizə ilə əlaqəli bir sıra amilləri təcrid edə bilmişlər.
Bunlardan başı elit nəzarətçilərdə tez-tez görülən və "tipik" antikorlardan fərqli olaraq geniş miqyaslı HIV çarpanlarının müxtəlifliyini neytrallaşdırmağa qadir olan antikorları (bNAbs) geniş şəkildə neytrallaşdırıcı immunitet proteinləridir.
2016-cı ilin noyabr ayında Səhiyyə Milli İnstitutu ilə işləyən elm adamları N6 adlanan yeni bir bNAb kəşfini açıqlayıblar. Bu, klinikaya aparılan laboratoriya testlərində bütün İİV suşlarının 98 faizini neytrallaşdırmağa qadirdir. HİV elitası nəzarətçisindən təcrid olunmuş bu yeni immunitet agenti, HİV-ləri öldürməkdə 10 qat daha effektivdir.
Geniş şəkildə neytrallaşdırıcı antikorları anlamaq
Antikorlar, bakteriyalar və ya viruslar kimi xəstəliyə səbəb olan patogenlərə qarşı mübarizə aparmaq üçün immunitet sistemi tərəfindən istehsal edilən Y formalı zülallardır .
Əksəriyyətlə, çoxu bir növ patogen və tək bir patojenlə mübarizə aparmaq üçün proqramlaşdırılmışdır - problemli bir vəziyyət, HİV daim mutasiya edildiyini və müdafiə antikoruna tanınmayan bir hala çevrilməsini asanlaşdıran bir vəziyyətdir.
Əksinə, bNAbs virusun struktur konformasiyası ilə deyil, virusun səthində (CD4 bağlanma sahələri adlanan) qəbulediciləri tərəfindən dəyişdirilmək üçün daha az həssas olan virusları müəyyənləşdirən virus kimi müəyyənləşdirir.
BNT-lər ən çox elit nəzarətlə əlaqəli olmasına baxmayaraq, əslində, HİV-lə olan bütün şəxslərdə daha yavaş olsa da, inkişaf edəcəklər.
Bir çox elita nəzarətçisində bNAbsların olması doğuş sayılır, yəni infeksiya zamanı mövcuddur. Qeyri-elit nəzarətçiləri, bNAbs ümumiyyətlə ilkin infeksiya 2-3 il ərzində görünür, sonra virus virus hüceyrələri və toxumaların latent rezervuarları adlı özündə gömülmək olacaq, immun aşkarlanması əsasən gizli qalacaq.
Alimlər indi immunitet sistemini "tələb üzrə" istehsal etmək üçün stimullaşdırdıqları təqdirdə, dərman vasitəsi olmadan və ya olmadan xəstəliyin gedişini ya da infeksiyanın qarşısını ala bilirlər.
Neytrallaşdırıcı antikorların təbii tarixi
Alimlər ilk növbədə 1990-cı illərin əvvəllərində bNAbları müəyyən etməyə başladılar, lakin 2009-cu ildə yalnız bir sıra yüksək effektiv namizədlər vaksin tədqiqatçılarının diqqətini çəkdilər. Bunlar arasında VRC01, bir afro-amerikalı insandan təcrid edilmiş bir bNAb idi və daha sonra bütün İİV-1 suşlarının 90 faizini təsirsiz hala gətirmək üçün göstərildi.
VRC01, virusun səthindəki CD4 məcburi sahəsinə əlavə edərək, HİV-in həssas bir host hüceyrəsinə daxil olmasını qarşısını alır.
VRC01'yi araşdıran erkən heyvan sınaqları, altı aylıq bir dövrdə viral nəzarət nümayiş etdirən antikorlarla bağlanan primatlarla vəd verdi.
İnsan məhkəmələri, əksinə, böyük ölçüdə xəyal qırıqlığı yaradıb. 2016-cı il AİDS Klinik Trial qrupundan edilən araşdırma göstərir ki, VRC01'ün intravenöz infüzyonları, yaxşı tolerantlıqla qarşılaşdıqda, narkotik maddələrdən çıxarılan iştirakçılarda virus nəzarətini saxlamaq üçün çox az işlər gördü. Çoxlu enjeksiyonlar bu nəticələrə görə inkişaf edə bilmədi.
Yeni N6 antikorunun kəşf edilməsi həm genetik soyuna, həm də potensialına görə VRC01-ə təbii varis olanı görənlər arasında əhəmiyyətli hesab olunur.
Bu fikirləri dəstəkləmək üçün güclü bir dəlil var.
N6 əvvəli, ən bNAb namizədləri olduqca geniş, lakin yumşaq güclü (VRC01 ilə olduğu kimi) və ya çox güclü, lakin daha az geniş olmuşdur. N6, ən azından klinikaya qədər, hər iki cəbhədə effektiv olmaq üçün, 181 fərqli İİV suşunun 98% -nin təsirsiz hala gətirilməsindən ibarətdir (sinfi digər bNAB-ə qarşı 20 növdən 16-nın immuniteti də daxil olmaqla).
Onun effektivliyindən çoxu antikorun qeyri-adi strukturuna aiddir və bu, digər bNAbslərin virusa qoşulmasını maneə törətməyən karbonhidratlı "qapalı mürəkkəblərin" qarşısını almaq üçün imkan verir.
N6 HİV müalicəsinə qapını açacaqmı?
N6 insan sınaqlarında eyni nəticələrə nail ola bilməsi üçün həm fərdi, həm də əhali səviyyəsində İİV-in müxtəlifliyini kompensasiya etmək üçün ilk agent ola bilər.
Budur, VRC01 erkən araşdırmalarında görülən eyni maneələrə çata bilməyəcəyini söyləmək olmaz. Buradakı birbaşa aşılama elit nəzarətin faydalarını təkrarlamamışdır. Eyni şəkildə, immunitet sistemini bu antikorları özünə, ən azı qoruyucu sayılacaq qədər kifayət qədər miqdarda istehsal etməyə imkan verə biləcəyimizə dair bir az sübut var.
Tədqiqatçılarla qarşılaşdıqları ən böyük problemlərdən biri, tək bir bNAb indiksiyasının olduqca çətin olduğunu sübut edir. Tipik olaraq, elm adamları cavab verməyə çalışdıqda, cisim bir-birinə zidd bir cavab ilə cavab verəcəkdir, təsirli şəkildə təsirini azaldır. Əslində bədənin bağırsaq sisteminə "əyləc qoyulması" yolu nə o aktivləşdirilməməsini təmin etmək ( otoimmün xəstəliklər olduğu kimi) və ya aktivləşdirməməsi (immunitetə qarşı təzyiqli xəstəliklər olduğu kimi).
Həddindən artıq mürəkkəb məsələlər HİV-nin ildən və hətta onilliklərdən aşkarlanmasından qorunub saxlanıla bilən gizli su anbarlarıdır. Problem budur: yalnız ilk dövran edən virus bNAbs tərəfindən təsirsiz hala gətirilə bilər; Hüceyrə rezervuarlarına gizlədilənlər ola bilməz. BNT-lərin qalıcı, sterilizasiya edən bir müalicəyə təsir göstərmək şansına malik olduğunu gizlətməkdən ötrü HIV-ni yalnız "vuraraq" təkdirir. Xalq arasında "kick-kill" kimi tanınan çoxsaylı strategiya bu gün aparıcı İİV araşdırma qrupları arasında prioritet hesab olunur.
BNAb Araşdırmasının Gələcəyi
Elm adamları bu maneələrin hər hansı birinin qarşısını ala bilmədikləri hələ görünməmişdir. Bilirik ki, N6 istintaq zamanı istənilən digər bnbbsləri, həm genişliyi, həm də neytrallaşdırma potensialı ilə uzaqlaşır.
Onun potensialı sayəsində, N6 VRC01-dən daha üstündür, çünki IV-də deyil, subkutan yolla enjekte edilə bilər. Bundan əlavə, demək olar ki, bütün İİV suşlarını neytrallaşdırma qabiliyyəti həm infeksiya müalicə etmək və qarşısını almaq üçün bir vasitə kimi istifadə etmək deməkdir.
Araşdırmalara ehtiyatla diqqət yetirmək lazımdırsa, kağız üzərində hamı ümidverici görünür. Sonrakı mərhələ 2017-ci ilin əvvəllərində başlayacaq olan vivo heyvan sınaqlarına genişlənəcəkdir.
Eyni zamanda, 2017-ci ildə başlayacaq iki mərhələli sınaq 2016-ci ildə başlayacaq, VRC01-in istifadəsini KİV-in qarşısının alınması şəklində (populyar olaraq HİV-ə qarşı məruz qalma profilaktikası və ya PrEP kimi tanınır) araşdırır.
Böyük miqyaslı insan sınaqları, VRC01'nin İV-mənfi şəxslər arasında qoruyucu bir fayda təmin edə biləcəyini təyin edəcək, iki intravenöz infüzyon təmin edilir. Birincisi, Brezilya, Peru və ABŞ-da 24 saytda, 2700 kişi və kişilərlə cinsi əlaqədə olan transseksual şəxslərin qeydiyyatı ilə keçiriləcək . İkincisi, Botsvana, Keniya, Malavi, Mozambik, Cənubi Afrika, Tanzaniya və Zimbabwedəki 1500 qadını qəbul edəcək.
> Mənbələr:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; və s. "ACTG 5340: VRC01'ün analitik müalicə kəsilməsindən sonra viral kinetiğe təsiri." Retrovirus və Fırsatçı infeksiyalar mövzusunda konfrans (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 fevral, 2016; Konfrans özeti 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; və s. "HİV Plazma Rebound'una Neytrallaşdırıcı Antikor VRC01'ün İnfüzyonunun Etkisi." Retrovirus və Fırsatçı infeksiyalar mövzusunda konfrans (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 fevral, 2016; Konfrans abstrakt 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Həftələr, D .; və s. "bNAber: antikorları geniş şəkildə zərərsizləşdirən məlumat bazası." Nüvə Turşusu Tədqiqatları. Yanvar 2014; 42 (verilənlər bazası məsələsi): D1133-1139.
> HİV Preventions Trial Network (HPTN). "HPTN Tədqiqatları: Study siyahısı - HVTN 704 / HPTN 085 və HVTN 703 / HPTN 081." Vaşinqton, DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; və s. "Yaxınlıqda Pan Neytrallaşdırma Genişləndirilməsinə gətirib çıxaran HİV-ə CD4-Binding Site Antikorunun Tanınması". Toxunulmazlıq. 15 noyabr 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.