PCSK9 inhibitorları söz verir, amma daha çox məlumat lazımdır
Anti-xolesterol dərmanlarının yeni bir sinif kompleksi - PCSK9 inhibitorları - kardiologiya cəmiyyəti içərisində bir çox buzz meydana gətirir və müxtəlif məlumatlar bu yeni dərmanların statin qəbul etməsində çətinlik çəkən xəstələr üçün böyük bir alternativ ola biləcəyini göstərir. İlk iki PCSK9 inhibitoru - Repatha (evolucumab) və Praluent (alirocumab) - 2015-ci ildə istifadə üçün təsdiq edilmişdir.
PCSK9 inhibitor dərmanları həqiqətən xolesterol endirimində böyük bir atılımı təmsil edə bilər.
Lakin, onların uzunmüddətli təhlükəsizliyi və effektivliyi hələ tam olaraq qurulmamışdır. Bu və onların çox yüksək qiyməti, ən çox həkimlərin bu gün də klinik tibbdə uyğun yerlərindən hələ də əmin olmur.
PCSK9 inhibitorları necə işləyir?
Bu preparatlar qaraciyərdə "proprotein transformaz subtilisin / keksin 9" (PCSK9) adlı xolesterol tənzimləyicisini inhibə edir. Qaraciyər hüceyrələrinin səthi LDL reseptorlarını ehtiva edir və LDL parçacıqlarını ( LDL xolesterolunu ehtiva edən) dolaşır və onları qandan çıxarır. LDL hissəcikləri və LDL reseptorları həm də LDL hissəciklərinin parçalandığı qaraciyər hüceyrələrinə köçürülür. LDL reseptorları sonra daha çox LDL hissəciklərini "tələyə" edə biləcək qaraciyər hüceyrələrinin səthinə qayıdırlar.
PCSK9 da LDL reseptorlarına bənzəyən tənzimləyici bir proteindir. PCSK9 ilə əlaqəli LDL reseptorları hüceyrənin səthinə geri qaytarılmır, lakin bunun əvəzinə hüceyrənin içərisində parçalanırlar.
Buna görə, PCSK9, qaraciyərin LDL xolesterolunu qandan çıxarmaq qabiliyyətini məhdudlaşdırır. PCSK9'u inhibe edərkən, bu yeni dərmanlar LDL xolesterini aradan qaldırmaq və LDL qan səviyyələrini azaltmaq üçün qaraciyərin qabiliyyətini effektiv şəkildə artırır.
Bir PCSK9 inhibitoru yüksək dozda statin terapiyasına əlavə olunduqda, LDL xolesterol səviyyələri gündəlik olaraq 50 mq / dL və tez-tez 25 mq / dL və ya daha azdır.
PCSK9 İnhibitorları
PCSK9 tənzimləyici proteininin 2000-ci illərin əvvəllərində aşkar edildiyi zaman, elm adamları dərhal bu proteinin inhibe edilməsinin əhəmiyyətli dərəcədə azalmış LDL xolesterol səviyyəsinə səbəb olacağını qəbul etdilər. Dərman şirkətləri dərhal PCSK9 inhibitorlarını inkişaf etdirmək üçün bir yarışa başladı.
Qeyd edək ki, bu preparatların ikisi artıq klinik sınaqlarda hazırlanmış və sınaqdan keçirilmişdir: evolucumab (Repatha, Amgen tərəfindən hazırlanmışdır) və alirocumab (Sanofi və Regeneron tərəfindən hazırlanmış Praluent). Bu dərmanların hər ikisi yalnız PCSK9-da təsir göstərmək üçün nəzərdə tutulmuş monoklonal antikorlardır və (heç olmasa, nəzəri cəhətdən) heç bir yerdə. Hər ikisi də subkutan enjeksiyonla (insulin terapiyası kimi) tətbiq olunur və ayda bir və ya iki dəfə verilir.
PCSK9 İnhibitorları ilə Klinik Tədqiqatlar
Erkən klinik tədqiqatlar evolucumab (OSLER sınaqları) və bu yeni dərmanların təhlükəsizliyini və tolerativliyini qiymətləndirmək üçün hazırlanan alirocumab (ODYSSEY sınaqları) ilə aparılmışdır.
Bu sınaqlarda, xolesterol səviyyələrində qəbul edilən 4500-dən çox xəstə, bu dərmanların birini və ya digərini müalicə etmək çətin idi. Xəstələr bir statin dərmanı və ya tək başına statin dərmanı ilə birlikdə PCSK9 inhibitorunu almaq üçün randomizə olunmuşdular. Heç bir xəstə yalnız PCSK9 inhibitoru ilə müalicə olunduğunu unutmayın.
Bütün iştirakçılar statinslər aldılar.
Bütün bu sınaqların nəticələrinə bənzər bir LDL xolesterolu PCSK9 inhibitorlarını qəbul edən xəstələrdə tək başına statin ilə müalicə edilən nəzarət qrupları ilə müqayisədə təxminən 60 faiz azalmışdır. Bu erkən tədqiqatlar kardiovaskulyar nəticələrin yaxşılaşdırılmasını ölçmək üçün nəzərdə tutulmamışdır, lakin PCSK9 inhibitoru almaq üçün təsadüfi olan insanların müşahidə olunmuş nəticələri perspektivli görünmüşdür.
2016-cı ilin sonlarında GLAGOV araşdırması göstərir ki, evolocumab ya da statin və ya tək statin ilə müalicə üçün randomizə edilmiş koronar arteriya xəstəliyi olan 968 nəfərdə evolocumab qəbul edənlər orta hesabla həcmdə 1 faiz azalma Aterosklerotik lövhələrindən - olduqca əlverişli nəticə.
Klinik nəticələrin PCSK9 inhibitoru, FOURIER sınaqında qiymətləndirilməsi üçün hazırlanmış ilk böyük sınaq, 2017-ci ilin əvvəlində dərc edildi. Bu geniş tədqiqat CAD ilə 27,000-dən çox adamın qeydiyyatına alındı və yenə tək başına bir statin ilə evolocumab plus statin almaq üçün onları təsadüfiləşdirdi. 22 aylıq ortalama təqib müddətindən sonra, evolocumab qrupundakı klinik nəticələr statistik baxımdan əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşmışdır, lakin yalnız mütənasibdir. Xüsusilə, ürək böhranı riski 1,5 faiz, invaziv tibbi müalicəyə ehtiyac 1,5 faiz, riskin 0,4 faiz riskinə məruz qaldı. Ölüm insidenti əhəmiyyətli dərəcədə azalıb. Klinik fayda miqdarı daha uzun təqib müddətləri ilə inkişaf edəcəyi ehtimalı olsa da, müəyyənləşdirilməsi üçün bir neçə il daha davam edəcək.
PCSK9 İnhibitorları ilə yan təsirlər
PCSK9 inhibitorları ilə aparılan klinik tədqiqatlarda xəstələrin əksəriyyəti ən azı yan təsirləri, əsasən də müalicə sahəsindəki dəri reaksiyaları idi, lakin mənfi reaksiyalara həmçinin kasların ağrıları ( statinlərin əzələ yan təsirlərinə bənzər) və nörokognitiv problemlər (xüsusilə amneziya və yaddaş zəifliyi). İlk tədqiqatlarda bu sonuncu yan təsiri, PCSK9 inhibitorasına təsadüfi olan xəstələrin təxminən 1% -ində görülmüşdür.
Bilişsel problemlərin aşağı olması halında, bəzi ehtiyatlı bayraqları qaldırdı. FOURIER sınaqlarının bir alt tədqiqatında, yalnız bir statin alan insanlar ilə müqayisədə evolocumab və statin alan insanlar arasında idrak funksiyası arasında əhəmiyyətli fərqlər yox idi. Ancaq, sürətlə xolesterol səviyyəsinin uzun müddətə çox aşağı səviyyədə olub-olmadığını bilmək, nə üçün narkotik istifadə edildiyində, bilişsel azalma riskini artıra bilər. Yenə də, bu vacib sual üzərində daha yaxşı işləmək üçün daha uzun müddətli təqib lazımdır.
Perspektivdə PCSK9 inhibitorları
PCSK9 inhibitorları həqiqətən xolesterinin müalicəsində və ürək-damar riskinin azaldılmasında böyük bir sıçrayış ola bilər. Ancaq bir çox kardiolog tərəfindən dilə gətirilən bütün coşğuya baxmayaraq, hər şeyi bir an üçün perspektivdə saxlamalıyıq.
Birincisi , bu yeni dərman vasitələrlə ürək-damar xəstəliklərinin nəticələri (nisbətən qısamüddətli tədqiqatlarda) əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdığına baxmayaraq, bu günə qədər inkişafın böyüklüyü çox böyük deyil. Uzun müddətli təqiblər bu dərmanların nə qədər fayda gətirdiyini və xüsusən uzun müddətli ölüm xərcləri təmin edəcəklərini görmək üçün lazım olacaqdır.
İkincisi , bütün müasir "dizayner dərmanları" kimi (xüsusi bir molekulyar hədəf üçün hazırlanmış dərmanlar), PCSK9 inhibitorları çox, çox bahalıdır. Onların istifadə etməsi, ən azı ilkin illərdə, çox yüksək riskdə olan və adətən hiperkolesterolemi olan insanlar kimi statinlər ilə riskini əhəmiyyətli dərəcədə azaltmaq mümkün deyildir.
Üçüncüsü , bu dərmanlar statin müalicəsinin əvəzi kimi söhbət edilərkən, diqqətlə qeyd etmək lazımdır ki, bu günə qədər olan klinik sınaqlar statinslərdən başqa statinlərə əlavə olaraq istifadə etmişdir. Beləliklə, biz, həqiqətən, statin əvəzediciləri ola biləcəkləri barədə məlumat verməyimiz üçün heç bir klinik məlumatımız yoxdur.
Dördüncüsü , PCSK9 dərmanlarının təhlükəsizliyi baxımından bu günə qədər perspektivli görünsə də, açıq suallar qalır; xüsusilə uzun sürən xolesterolun ultra-aşağı səviyyələrə nisbətdə, xüsusən bilişsel funksiyaya gəldikdə, ən azı qismən əks təsir göstərə biləcəyi ilə bağlıdır.
> Mənbələr:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Statin ilə müalicə olunan xəstələrdə koroner xəstəliyin inkişafına Evolocumabın təsiri. GLAGOV Randomize Klinik Məhkəmə. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Lipidlərin və ürək-damar hadisələrinin azaldılmasında Alirocumabın effektivliyi və təhlükəsizliyi. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Kardiyovasküler xəstəliyi olan xəstələrdə evolocumab və klinik nəticələri. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Lipidlərin və ürək-damar hadisələrinin azaldılmasında Evolocumabın effektivliyi və təhlükəsizliyi. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. LDL xolesterolunun azaldılması yaxşıdır, amma necə və kimlərdir? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.