2017-ci ilin ortalarında MERCELL onların REVEAL sınaqları ilə, onların tədqiqat dərmanı ilə birincil nəticələrin öyrənilməsi ilə əlverişli nəticələr elan etdi, anacetrapib. Anacetrapib HDL xolesterini ("yaxşı" xolesterol) artırmaq üçün nəzərdə tutulmuşdur. Merckin mətbuat şərhi, statin müalicəsinə əlavə edildikdə, ürək xəstəliyi riski yüksək olan xəstələrdə kardiovaskulyar hadisələrin insidentini əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb.
Anlaşma, ən çox kardioloqlara böyük bir sürpriz olaraq gəldi.
Niyə bir sürpriz?
Anasetrapib, HDL xolesterolunun qan səviyyəsini böyük ölçüdə artırmaq üçün nəzərdə tutulmuş xüsusi bir dərman sinfi olan xolesterol ester transfer protein (CETP) inhibitorudur. Yüksək səviyyədə HDL xolesterol səviyyələri uzun müddətdir azalmış kardiyovasküler risk ilə əlaqəli olduğundan, ekspertlər uzun müddət CETP'i inhibe edən dərmanlar ürək-damar riski yüksək olan insanlar üçün olduqca faydalı olduğunu sübut etdilər.
Buna görə 1990-cı ildən etibarən müxtəlif narkotik şirkətləri bir neçə CETP inhibitorunu inkişaf etdirmək və sınaqdan keçirmək üçün milyardlarla dollar sərf etmişdir. Kardiyovasküler mütəxəssislər və investorlar, eyni zamanda, CETP inhibitorlarının ən azı bir hissəsi blok-bantlara çevriləcəyini düşünərək təxminən yekdilliklə qəbul edildi.
Bu, belə deyildir. Əslində, 2017 Merckin elanından bir neçə il əvvəl, CETP inhibitorları, universal tarixdə farmasötik tarixdə ən bahalı "büst" lərindən biri hesab olunurdu.
Merckin anacetrapib ilə əvvəlcədən uğurlu bəyannaməsi olsa belə, bir çox ekspertlər ümumiyyətlə CETP inhibitorlarının, xüsusilə də anasetrapiblərin insanların həyatına və ya hər hansı narkotik şirkətinin mənfəətinə müsbət təsir göstərəcəyinə şübhə ilə yanaşırlar.
CETP inhibitorlarının qısa tarixi
CETP enziminin inhibe edilməsi, 1990-cı illərdə CETP çatışmazlığı olan kemirgenlərin yüksək HDL səviyyələrinə və ateroskleroza qarşı müqavimət göstərdiyi öyrənildiğinde dərman istehsalçıları üçün cəlbedici bir hədəf olmuşdur.
Daha sonra (bir müddət sonra tədqiqatçılar onları axtarmağa başladılar), CETP genində yüksək HDL səviyyələri ilə əlaqəli və koronar arter xəstəliyi riskinin çox az olduğu müşahidə edilən bir neçə insan da aşkar edildi.
Təsiri aydın idi: Sadəcə CETP'i inhibe edən dərman preparatları və HDL səviyyələrini yüksəltmək və bununla da ürək-damar xəstəliyini azaltmaq olacaq. Əla səy və böyük xərclərlə, bir neçə dərman şirkətləri yalnız bunu etmək üçün əsas proqramları buraxdı. 2000-ci illərin ortalarına qədər, bir neçə perspektivli CETP inhibitorları ilə klinik sınaq başlamışdı, böyük fəxr və önlənmiş toyuqların həvəslə sayılması.
Beləliklə, sürpriz, on ildən artıqdır ki, CETP inhibitorları ilə aparılan klinik sınaqların nəticələri (az söyləmək) xəyal qırıqlığı yarandıqda real idi.
2006-cı ildə baş verən ilk narkotik torcetrapib (Pfizer) idi. ILLUMINATE sınaqında, yüksək riskli əhali olan insanlar torcetrapib və ya plasebo (statin ilə birlikdə) almaq üçün randomizə olunmuşdular. CETP inhibitoru hər kəsin bunu etməsini istəmişdi: torcetrapib qəbul edən insanlar HDL səviyyəsində 72%, LDL xolesterolunda isə 24% azalma olmuşdu - belə ki, ürək-damar hadisələrində böyük azalma gözlənilirdi.
Ancaq əksinə oldu. Tədqiqatın sonunda, torcetrapibə təsadüf edən insanlar ürək-damar hadisələrində yüzdə 25, ölümlərin isə yüzdə 58 artdığını gördülər. Pfizer tez torcetrapib tərk etdi.
Mütəxəssislər bu mənfi nəticə ilə geniş yayılmış, təəccüblü bir təəccüb doğurdular. Sürprizlik, gələcək illərdə istefaya çevrildi, çünki inkişafda digər CETP inhibitorları da HDL xolesterolunda çox böyük artımlar olmasına baxmayaraq nəticələrini yaxşılaşdıra bilmədi.
2012-ci ildə Hoffman-La Roche onların CETP inhibitorlarının inkişafını dayandırdı, onların böyük klinik araşdırmalarının ara təhlili heç bir klinik fayda göstərmədiyi zaman.
2015-ci ildə Eli Lilly eyni səbəbdən evacetrapib inkişafını dayandırdı.
2015-ci ildə demək olar ki, hər kəs CETP inhibitorlarını təqib etdiyinə inanırdı. Həqiqətən, Merck, REVEAL imtahanını o vaxt anacetrapib ilə dayandırdı, lakin nəhayət davam etməyi seçdi.
Merck 2017-ci ilin iyun ayının elanına əsasən, CETP inhibitorunun başarısızlığı deyil, sürpriz olduğu ortaya çıxdı.
Hər iki yolda, heç kim həqiqətən təəccüblənməməlidir
Əgər HDL lipoproteinləri və CETP haqqında bildiklərimizə yaxından baxdıqsa, müxtəlif CETP inhibitorları ilə görülən "təəccüblü" nəticələr bu qədər sürpriz olmayacaqdı.
CETP fermentinin hərəkətləri çox mürəkkəbdir və yalnız HDL xolesterini deyil, həmçinin LDL xolesterini və lipid maddələr mübadiləsinin digər aspektlərinə də təsir göstərir. Bu mürəkkəbliyə görə CETP fermentinin klinik nəticələrə təsirinin nə dərəcədə azaldılacağına dair həqiqətin qabaqcadan proqnozlaşdırılması mümkün deyildir. Tədqiqat ədəbiyyatı, həqiqətən, CETP inhibisiyasının müəyyən hallarda daha da pisləşə biləcəyinə dair çoxlu sübutlar təmin edir.
Məsələn, qeyd etdiyimiz kimi, CETP fəaliyyətində genetik bir azalma olan bəzi insanlar yüksək HDL səviyyələrinə və ürək-damar xəstəliyinin azalma riskinə malikdirlər, CETP-də fərqli tip genetik azaldılmasına malik olanların yüksək HDL səviyyəsi var lakin ürək xəstəliyi riski artmışdır . Göründüyü kimi, CETP fermenti, bəzən bir adamın genetik profilinə, onların metabolik vəziyyətinə və ehtimal ki digər amillərə bağlı olaraq aterosklerozun sürətləndirilməsini və bəzən qorumasını təmin edə bilər.
Bu nöqteyi aydınlaşdırmaq üçün tədqiqatçılar müəyyən bir genetik profilə sahib olan ILLUMINATE sınaqdan insanların bir alt qrupunu müəyyənləşdirmişdirlər (bu dərmanın ümumi əhali içərisində pisləşməsinə baxmayaraq). Bəlkə CETP inhibitorlarının müvəffəqiyyətli istifadə edilməsi genetik və / və ya metabolik profilləri istifadə edərək xəstələrin diqqətlə seçilməsini tələb edəcəkdir.
Budur, CETP inhibəsinin uğuru və ya uğursuzluğu kompleks və multifaktorialdir və bu dərmanlardan hər hansı birinin klinik nəticələri ilə "təəccübləndiyini" iddia edən hər kəs, bu problemin nə qədər mürəkkəbləşdiyini anlaya bilmir.
Anacetrapib bir böyük məşğul olmaq üçün çıxmaq olacaq?
REVEAL sınaqda, aterosklerotik vaskulyar xəstəliyi olan 30.000-dən çox adam tək başına anasetrapib və yüksək dozada atorvastatin və ya atoravstatin almaq üçün randomizə olunmuşdu. Dörd ildən sonra anasetrapib qəbul edənlərdə ürək-damar riski 9% azalıb. REVEAL-ın tədqiqatında göstərilən nəticələr CAD-dan, ölümlə nəticələnən infarktdan və koronar arteriya revaskülarizasiyasından (yəni bypass əməliyyatı və / və ya stent ) tələb olundu. Bununla birlikdə ümumi mortalitenin azalması yox idi.
Mətbuat bülletenində, Merck, FDA ilə dərman təsdiqi üçün "fayldan istifadəyə baxmağı düşünəcəklərini" ifadə etdi. Bəzi klinik araşdırmaların dərc olunduğu bir dərman şirkətinin mətbuat şərhi üçün bu qətiyyətli görünüş qeyri-adi bir haldır. Bu anasetrapibdən faydalanmanın böyüklüyü, ən azı, bu dərmanla uzunmüddətli müalicədən bilinməyən risklərlə müqayisədə, bir qədər marjinal görünür.
Anacetrapib yağ hüceyrələrində uzun müddət saxlanılır və buna görə uzun müddət bədəndə qalır. Nadir hallarda ciddi toksiklik aşkar edildikdə, bu, böyük bir narahatlıq ola bilər. Bu amil şirkətin "düşünmək" məcburiyyətindəyik, çünki irəliləməyə qərar verə bilər.
Beləliklə, Merck bu narkotikdən böyük şeylər gözlədiyini şübhə altına alır və sonradan anacetrapibin sonunadək hər kəsin gözlədiyi bir blockbuster CETP inhibitoru olacağı ehtimalı görünmür.
Hal-hazırda anasetrapibin ürək-damar riskinin idarə olunmasında bir niş agenti olma ehtimalı daha çox görünür.
Bir sözdən
Merckin CETP inhibitoru olan anacetrapib ilə klinikasında müvəffəqiyyətli bir nəticənin elan edilməsi, həvəsləndirərkən, bu anda sanki nəzərə alınmalıdır.
Digər CETP inhibitorlarının, bu xüsusi dərmanın bəzi xüsusiyyətlərindən və Merckin özünün dərmanla bağlı qərara gəldiyi bir haldır ki, bu nöqtədə anasetrapib haqqında ürək-damar riskini azaltmaq üçün yeni bir yol kimi həyəcanlanmamalıyıq .
> Mənbələr:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D və digərləri. CETP Inhibə: keçmiş uğursuzluqlar və gələcək ümidlər. Kliniki Tıp Açıklamaları: Kardiyoloji 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> HPS3-TIMI55-REVEAL Əməkdaşlıq Qrupu. Atherosklerotik vaskular xəstəliyi olan xəstələrdə Anasetrapibin təsiri (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.