Vücudunuz müxtəlif növ ağ qan hüceyrələrinə malikdir. Bir növ, lenfosit , iki növdə gəlir: B-hüceyrəsi və T-hüceyrəsi. Burada, xərçəng müalicəsi kontekstində biz əsasən ikinci növ, T-hüceyrəsinə aidik.
Belə ki, kimerik antigen reseptoru (CAR) T-hüceyrə müalicəsi nədir? Qısaca, genetik cəhətdən öz T-hüceyrələrinizi xərçəngi tanıya bilmək və hücum etməkdə daha yaxşı olmağı bacaran bir qabaqcıl terapiya.
İmmunoterapiya tədqiq edilən çoxsaylı növlərdən biridir . Bu cür terapiyanın arxasında olan biotexnologiya ilə maraqlanırsınızsa, CAR T-hüceyrə müalicəsinin bu perspektivi necə işlədiyini daha ətraflı izah edin .
Burada, T-hüceyrələri - vücudunuzun "immunitet sistemi əsgərləri" - şiş hüceyrələrini tanıma və hücum edərək xərçənglə mübarizə üçün bu "canlı müalicə" və digər oxşar müalicələr üzərində dayanır. Bədəninizin T-hüceyrələrini istifadə edən bəzi xərçəng müalicələri artıq təsdiqlənmişdir və başqalarının çoxdan təqib etməsi gözlənilir.
İmmünə əsaslanan müalicələrlə yol qoyun
Xərçənglə mübarizə üçün bədəninizin immunitet sisteminə toxunmaq tamamilə yeni deyil. Əslində, məsələn, FDA-nın təsdiqini almışdır ki, belə müalicə nümunələri mövcuddur (T-hüceyrə reaksiyasına diqqət yetirir): sipuleucel-T, ipilimumab və blinatumomab.
Müalicə | Xərçəng növü | Immunitet sistemi hərəkatı |
Sipuleucel-T (Provenge) | Prostat xərçəngi qabaqcıl hadisələr |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Malign melanoma dərinin xərçəngin bəzi halları |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Yetkinlərdə və uşaqlarda relapslı və ya odadavamlı B-hüceyrə prekürsoru kəskin lenfoblastik lösemi (ALL) |
|
Onlardan biri, sipuleucel-T, hüceyrənin T-hüceyrə terapiyası kimi çox səslənir, çünki ilk növbədə qandan toplanan immun hüceyrələrini istifadə edir və sonra laboratoriyada işlənir; onlar aktivləşdirilir və şiş hüceyrələrinə daha çox cavab verəcəklər, sonra isə qan olaraq geri qaytarılırlar.
Sipuleucel-T, immun hüceyrələrə cavab verməyə öyrədildikdən sonra, şiş hüceyrələrinə cavab verməkdən daha çox manipulyasiya edilmədikdən sonra, "otolog peyvənd" və ya "otolog hüceyrə immunoterapiyası" kimi qəbul edilir .
İpinimumab (yuxarıda) kimi bağırsaq keçid inhibitorları sizin immunitet sisteminizin immun sistemini xərçəngə qarşı istifadə etmək üçün immunitet sisteminizin "əyləc tətbiq etmə" və ya "qaz pedalına vurmaq" ilə immunitet sisteminə təsir edir. Ipilimumab bu şəkildə işləyən bir dərmanın yalnız bir nümunəsidir. İmmün nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının bir nümunəsi PD-1 adlı T-hüceyrələri üçün "on-off keçid" hədəf alan pembrolizumab (Keytruda).
CAR-T hüceyrə müalicəsi: Doğru "canlı dərmanlar"
CAR-T hüceyrə müalicəsi isə, açıq-aydın bir fərqli varlıqdır. T-hüceyrələri vücudunuzdan çıxarılır, genetik olaraq şiş hüceyrələrini daha yaxşı tanımaq və öldürmək üçün proqramlaşdırılmışdır və sonra həyat tərzi kimi yenidən tətbiq olunur. Hüceyrələri 21 gündən az müddətdə inkişaf etdirə və inkişaf etdirə bilər, sonra isə qan dövranına daxil olur.
CAR T-hüceyrə müalicəsi digər müalicələrdən əvvəl istifadə olunacaq bir növ terapiya deyil - ən azı, hazırda deyil. Bu yeni müalicələr, ümumiyyətlə, mərhum mərhələdə xəstəlik olan xəstələr üçün cərrahiyyə, kemoterapiya və radiasiya terapiyası daxil olmaqla, ənənəvi xərçəng müalicələri çox vaxt məhdud effektivliyə malikdirlər.
Beləliklə, bu günə qədər CAR-T hüceyrə müalicələri yalnız müalicələr ABŞ-da istintaq hesab edilirdi, lakin bu tezliklə dəyişə bilər, çünki klinik sınaqdan keçirilmiş xəstələr üçün mövcuddur. CAR-T hüceyrə müalicəsi FDA tərəfindən 2017-2018-ci ildən qısa müddətdə klinik sınaqdan kənarda qəbul edilə bilər.
Klinik cəhətdən inkişaf edən bəzi əsas namizədlərin qısa siyahısı aşağıdakılardır.
Novartis tərəfindən CTL019 (tisagenlecucel)
CTL019, CD19 spesifik kimerik antijen reseptorudur (CAR) əsaslı T-hüceyrə müalicəsi.
Bir əvvəlki cümləni açmaqla başlasaq: CD19 B-hüceyrələri adlanan müəyyən immun hüceyrələrə bir molekuldur və bu hüceyrələr müəyyən növ lösemi və lenfoma qaynağı ola bilər.
CTL019-ın tək bir dozası müalicə variantlarından qaçan xəstələrə uzunmüddətli remisyonlar və bəlkə də (hələ də bilmirik) müalicələri gətirdi.
Burada CTL019-a nəzər yetirilən xəstəliklərin aşağı olmasıdır:
- CTL019, relapsed / refrakter geniş diffuz geniş B-hüceyrəli lenfoma (DLBCL) olan yetkin xəstələrin müalicəsi üçün FDA Cephe Therapy adlı təyin etdi. (Lenfomalar əsasən iki əsas qrupa bölünür: Hodgkin və qeyri-Hodgkin.) Hodgkin olmayan lenfomanın ən çox yayılmış növü DLBCLdir.
- CTL019, B-hüceyrəli kəskin lenfoblastik lösemi (ALL) olan relapslı və ya refrakter pediatrik və gənc yetkin xəstələrin müalicəsi üçün də təsdiqlənir.
CTL019, FDA'nın Onkoloji Drug Məsləhət Komitəsinin yekun təsdiqlənməsi üçün ümid verici göründüyünü ifadə edən yekdilliklə (10-0) təsdiq səs aldı. Novartis, CTL019'yı, pediatrik və gənc yetişkin xəstələrdə relapslı və ya refrakter B-hüceyrə ALL müalicəsi üçün təsdiq edilməsini məqsəd qoyur. Lösemi bir nömrəli uşaqlıq xərçəngi və ALL uşaqlıq kanserlərinin təxminən 25 faizi üçün məsul olan ən yaygın formdur. B-hüceyrə ALL və T-hüceyrə ALL daxil olmaqla, müxtəlif növ ALL növləri vardır və alt tiplər öz proqnozlarını daşıyır.
CTL019 hazırda öncelikli araşdırma altına alınmış və vaxtında təsdiqi ilk CAR-T hüceyrə müalicəsinin mövcud olmasını təmin edəcək. CAR T hücresi müalicəsi yalnız lösemi standart qayğıya cavab verməyən kiçik uşaqlar və gənclər üçün istifadə oluna bilər. Bu xəstələr adətən pis proqnozlara malikdirlər, lakin təxminən bir çox ölkədə müalicənin sınaqdan keçirilməsində xəstələrin 83 faizi remission halına gəldi. Bir il sonra, üçdə ikisi belə qaldı.
Müalicə yalnız lösemik B-hüceyrələrini yox, sağlam, hamarlayan döyüş növünü məhv etdiyinə görə, xəstələrin onları infeksiya müalicəsi üçün müalicəyə ehtiyacı var. Bir neçə ayda bir immunitet globulinin infüzyonları qoruyucu bir tədbir olaraq qəbul edilir.
Ən çox yayılmış yan təsirlərdən biri sitokin azad sindromu adlanır və bu, bəzi hallarda xəstənin sıx baxımda sona çatdığını göstərən yüksək atəş və qrip kimi simptomlara səbəb olur. Başqa böyük narahatlıq isə nörotoksikliyə səbəb olur ki, bu da müvəqqəti qarışıqlıq və ya potensial ölümcül beyin şişməsi ilə nəticələnə bilər.
Xəstə təhlükəsizliyini təmin etməyə çalışmaq üçün, Novartis tipik bir məhsul buraxmağı planlaşdırmır, dərmanı mümkün qədər geniş və aqressiv şəkildə itələdi. Bunun əvəzinə şirkət müalicəni idarə etmək üçün 30-35 tibb mərkəzini təyin edəcək. Onların bir çoxu klinik sınaqda iştirak etdi və hamısı geniş təlim keçdi.
Kiki Pharma tərəfindən Axicabtagene Ciloleucel
Santa Monica, Kaliforniya ştatında yerləşən Kite Pharma, CAR və T-hüceyrə reseptorlarının hüceyrə müalicəsinə yönəlmiş bir şirkətdir. Kite, refrakter agresif qeyri-Hodgkin lenfoma (NHL) olan xəstələrin müalicəsi üçün hazırda ABŞ-da prioritet araşdırma altında olan axikabtagen ciloleucel adlı CAR T-hüceyrə terapiyası inkişaf etdirir. Refrakter agresif NHL'li hastalar, altı aylık hayatta yalnız% 50'lik bir şans ile dirençli bir prognozla qarşılaşırlar. Bu, bu xəstələrin təcili tibbi ehtiyacı olduğuna vurğulayır.
CTL019 kimi, axikabtaqen ciloleucel də B-hüceyrəli lenfoma və lösemilərin hüceyrə səthində ifadə olunan bir antigen CD19, hədəf alır. Xəstənin T hüceyrələri antigen CD19-ni hədəfləyən kimerik antijen reseptorunu (CAR) ifadə etmək üçün hazırlanır.
Dərman inkişafı və təsdiq prosesində oksikabtaqen ciloleucel CTL019-a bənzər bir profilə sahibdir, buna görə B-hüceyrə mənşəli olan malignantlara diqqət yetirilir, lakin B hüceyrəsi BÜTÜNÜ klinik inkişafın bir hissəsidir bu anda.
Burada axikabtaqen ciloleucelin nəzərdən keçirildiyi xəstəliklərin aşağı olmasıdır:
- Axicabtagene ciloleucel, ABŞ FDA və Priority Medicines (PRIME) tərəfindən tənzimlənən tənzimləmə dəstəyi ilə yayılmış geniş B-hüceyrəli lenfoma (DLBCL), transformasiya edilmiş follikulyar lenfoma (TFL) və əsas mediastinal B-hüceyrəli lenfoma (PMBCL) üçün Cərrahi müalicə təyinatı statusu verildi AB-də DLBCL.
FDA tərəfindən Cephe Therapy kimi qəbul, 82% ilə axikabtaqen ciloleucel bir infuziya sonra qeyd obyektiv cavab dərəcəsi (ORR) əsas son nöqtəsi cavab verən ZUMA-1 Faz 2 sınaqdan məlumatlar tərəfindən dəstəklənir. (P <0.0001). 8.7 aylıq median təqibində, xəstələrin 44 faizi tam cavab verən xəstələrin 39% -ni əhatə edən davam edən reaksiyaya sahib idi.
Ortaq mənfi hadisələr arasında infeksiya ilə mübarizə edən və sağlam qan hüceyrələrinin tükənməsinə səbəb olan qan hüceyrələrinin tükənməsi daxildir. CTL019 ilə olduğu kimi, ən çox görülən yan təsirlərdən biri sitokin azad sindromu adlanır və bu, bəzi hallarda xəstənin sıx baxımda sona çatdığını göstərən yüksək atəş və qrip kimi simptomlara səbəb olur. Ensefalopatiya müvəqqəti qarışıqlıq və ya potensial ölümcül beyin şişməsi ilə nəticələnə bilər. Qeyd edək ki, xəstəlik proqnozu ilə bağlı deyil, qeydiyyatdan keçmə prosesi boyunca üç ölüm var idi ki, bunlardan ikisi də axikabtaqen ciloleucel ilə bağlıdır. Yenə bu dərmanların klinik inkişafının ehtiyatla davam etməsi gözlənilir.
GoCAR-T, Bellicum Pharmaceuticals tərəfindən Qatı Doqquz üçün Namizəd
Houston, Texas mərkəzli Bellicum Pharmaceuticals, Inc., BPX-601 (qüvvətli şişlər üçün, GoCAR-T namizədi, effektivliyi artırmaq üçün xüsusi iMC aktivləşdirmə keçidi ilə hazırlanmış, I mərhələsi) və BPX-701 (yüksək -Safinlik TCR namizədi, CaspaCIDe təhlükəsizlik anahtarı ilə hazırlanmış, qüvvətli şişlər üçün, mərhələ I).
Demək, bu nə deməkdir? Əslində, bu qrup CAR T-cell texnologiyasını təmizləmək üzərində işləyir, belə ki, klinisyenin T-hüceyrəsinə qarşı daha çox nəzarəti təmin edəcəkdir. GoCAR-T hüceyrələri həm xərçəng hüceyrələrinə, həm də rimiducid adlı bir agentə məruz qaldıqda tam aktivləşdirilmək üçün nəzərdə tutulmuşdur. Beləliklə, ideal olaraq, klinisyen rimiducid administrasiyasının cədvəlini düzəltməklə CAR-T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsinin dərəcəsini nəzarət edə biləcəkdi, lakin hüceyrə öldürmə hələ də şişlərə asılı olaraq baş verərdi.
Digər namizədlər
Juno indi CD19 hədəfləyən bir CAR-T hüceyrə məhsulu olan JCAR017-ə yönəlmiş bir şirkətdir. Juno, NHL üçün 2018-ci ilin əvvəlində bazarda JCAR017 almaq istəyir. Şirkət bu işlərdə Celgene ilə əməkdaşlıq edir.
ZIOPHARM Onkologiya CD19-ə uyğun məhsula malikdir və relapsed / refrakter akut myeloid lösemi (AML) üçün CD33 xüsusi CAR T-hüceyrə terapiyası üzərində işləyir. NantKwest xərçəng, infeksion xəstəliklər və iltihabi xəstəlikləri müalicə etmək üçün təbii katil (NK) hüceyrələrini istifadə etməyə yönəldilmiş bir immunoterapiya şirkəti.
Şirkətin NK hüceyrə bazlı platforması, aktivləşdirilmiş NK hüceyrələri (aNK) istifadə edərək, hərəkətə yol verən üç müxtəlif rejimi ilə xərçəngə və ya yoluxmuş hüceyrələrə qarşı hüceyrə ölümünə səbəb olmaq üçün nəzərdə tutulmuşdur; antikor vasitəsi ilə öldürülmə, tacı istifadə edərək hədəflənən aktivləşdirilmiş qətl.
Bir sözdən
CAR-T hüceyrə terapiyasından əvvəlki bəzi nəticələr, əvvəllər belə variantları olmayan xəstələrin qruplarına yeni müalicələr təklif edən çox maraqlı olmuşdur. Bununla yanaşı, ən az miqdarda zəhərli maddələrlə bu müalicələri mümkün qədər təsirli hala gətirmək üçün uğursuzluqlar olmuşdur.
Tədqiqatçılar bu müalicələrdə istifadə edilən immunitet reaksiyası və hədəflənmiş malignitiyalara təsirləri haqqında daha çox məlumat əldə etdikləri üçün risklərin və faydaların daha dəqiq bir görünüşü ortaya çıxmalıdır.
> Mənbələr:
Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. T-hüceyrə bazlı xərçəng immünoterapiyasında mövcud inkişaflar. İmmünoterapiya . 2014; 6 (12): 1265-1278.
Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. CD19-yönəldilmiş CAR T-hüceyrə müalicəsinə cavab verən fərdlərdə uzun müddətli plazma hüceyrələrinin və humoral toxunulmazlığın davamlılığı. Blood. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite, Axicabtagene Ciloleucel üçün ABŞ-ın Qida və Dərman İdarəetmə Prioritetini gözdən keçirir. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 İyul 2017-dən əldə edildi.
> Morris EC, Stauss HJ. Hematolojik maligniteler üçün T-hüceyrə reseptor gen terapiyasının optimallaşdırılması. Blood . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Hekmatoloji malignensiyalar üçün CD19-targeted CAR T-hüceyrə terapevtikləri: klinik nəticələrin günümüzə gətirilməsi. Blood . 2016; 127 (26): 3312-3320.