Xərçənginizin azaldılması ehtimalını təxmin edə biləcək biomarkerlərin araşdırılması
Bir insanın öz immunitet sistemini xərçənglə mübarizə üçün istifadə etməsi yeni deyil, ancaq bu konsepsiyanı tibbi təcrübəyə çevirmək bir yoxuş döyüşü oldu.
Yaxşı xəbərdir ki, bağırsaq keçid məntəqəsi inhibitorları adlandırılan dərmanların son dövrdə müvəffəqiyyəti ilə xərçəng müalicəsi üçün immunoterapiyanın istifadəsi yenidən canlandırıldı. İndi tədqiqatçılar daha çox immunitet yoxlama nöqtəsi inhibitorlarının inkişafı ilə yanaşı, bu cür narkotiklər üçün ən yaxşı namizədləri daha yaxşı müəyyən etmək yollarını tapırlar.
Digər bir deyişlə, mütəxəssislər həmin xəstəliyin bu növ immunoterapiyanın faydalana biləcəyi ən yaxşı nəticələrə sahib olmaq istəyirlər, yəni xərçəngi bu müalicə nəticəsində küçülmək və ya belə itmək ehtimalı daha çoxdur.
Cavablar sadə deyil, buna görə də bu irəliləyiş tədqiqatının əsaslarını anlamaq üçün bir az vaxt ayırmağa dəyər.
İmmun İzləmə Blokajına Reaksiya: Biyomarkerlər
Tədqiqatçılar hansı immunoterapiyanın hər bir xəstə üçün ən təsirli olduğunu müəyyənləşdirmək yollarını araşdırırlar. İdeal bir onkoloq (xərçəng müalicəsində ixtisaslaşan bir həkim) biyomarker (və ya birdən çox biomarker) üçün bir şəxsin xərçəng hüceyrələrini test etmək istəyir.
Bu biyomarkerlər bir insanın spesifik immünoterapiyaya cavab vermə ehtimalını proqnozlaşdırırdılar. Bu yolla, vaxt və potensial təsir potensialı bu növ xərçəng hüceyrəsi üçün daha az təsirli olduğu bilinən bir dərmana sərf edilmir.
Bir insanın immunitet keçid məntəqəsi inhibitorlarına reaksiyasını öngörebilecek kanser biomarkerlərinin üç nümunəsi bunlardır:
- PD-L1 ifadəsi (bir şiş içindəki hüceyrələr proqramlaşdırılmış ölüm-ligand 1 adlı bir protein ifadə edirmi)
- Mutasiya yükü (bir şiş içindəki hüceyrələr genetik mutasiyaların yüksək dərəcələri daşıyır)
- Təmir statusuna uyğun gəlməməsi (bir şiş içərisində hüceyrələr uyğunsuzluq yarada bilən və ya yetərli olmayan)
Gəlin bu üç biyomarkerin daha ətraflı araşdırılsın.
Bir immunitet sistemi keçid inhibitorunun bir adam üçün nə üçün işləyə biləcəyini arxasında elm bir az başa düşə bilərsiniz.
PD-L1 ifadə
PDL-1, bəzi xərçəng hüceyrələrinin səthində ifadə olunan bir proteindir. Onun məqsədi immunitet sistemini xərçəng hüceyrələrinin sağlam və ya "yaxşı" olduğunu düşünməyə çevirməkdir. Bu yolla şiş bir immunitet sistemi hücumundan qaçınır - gizli, hələ inkişaf etmiş və təhrikedici bir taktika.
Ancaq indi PD-L1'yi blok edən dərmanlar var. Bu yolla xərçəng bağırsaq sistemi tərəfindən təsbit edilir, çünki xərçəng hüceyrələri maska itirmişdir, belə ki, danışmaq. PD-L1 blokunu blok edən narkotiklərə immunitet sistemi keçid inhibitorları deyilir və bunlar daxildir:
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1 blokları
- Bavencio (avelumab): PD-L1 blokları
- Imfinzi (durvalumab): blokları PD-L1
Bu dərmanlar qişa xərçəngi, qeyri-kiçik hüceyrə ağciyər xərçəngi və Merkel hüceyrə dəri xərçəngi kimi müxtəlif kanserlərin müalicəsində faydalı olmuşdur.
Həm də PD-1-i (PD-L1-yə bağlayır və həmçinin xərçəng hüceyrələri tərəfindən ifadə edilə bilər) blok edən immunitetə nəzarət nöqtəsi inhibitorları da var və bunlar:
- Opdivo (nivolumab): PD-1 blokları
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1 blokları
Araşdırmalar göstərir ki, bu dərmanlar melanoma, kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi, böyrək xərçəngi, qişa xərçəngi, baş və boyun xərçəngi , Hodgkin lenfoma kimi xərçəng xəstəliklərinin müalicəsində faydalıdır.
Yuxarıdakı dərmanlardan birinə cavab verən bir şəxsin ehtimalını təyin edən biomarkerləri axtararkən, tədqiqatçılar PD-L1 üçün xərçəng hüceyrələrini test etməyə başladılar. Araşdırmalar göstərir ki PD-L1 ifadəsi bir PD-L1 və ya PD-1 blokerinə ən çox bağlı olan bir faktdır, hələ də daha çox araşdırma aparılmalıdır.
Başqa sözlə, PD-L1 ifadəsi yalnız bir şəxsin xərçənginin yuxarıda göstərilən dərmanlardan birinə endirilməsi və ya yox olmağının kifayət qədər bir göstəricisi ola bilməz. Mükəmməl biyomarker deyil, indiyə qədər yaxşı bir şey deyil.
Mutasiya yükü
Xərçəng hüceyrələrindəki PD-L1 ifadəindən başqa, tədqiqatçılar bir şişinin mutatsion yükü və immunitet keçid məntəqəsi inhibitoruna olan cavab arasındakı əlaqəni öyrənmişlər.
Birincisi, bir mutatsion yükün nə olduğunu anlamaq üçün, bir mutasiya nə olduğunu və bunun xərçənglə əlaqəli olduğunu anlamaq lazımdır.
Mutasiya nədir?
Bir mutasiya bir gen meydana gətirən DNT sırasındakı bir dəyişiklikdir. Mutasiyalar irsi ola bilər (bunlar valideynlər tərəfindən verilmişdir) və ya əldə edilmişdir.
Alınan mutasiyalarla, mutasiya yalnız somatik hüceyrələrdə (vücuddakı bütün hüceyrələr, yumurta və sperma hüceyrələri) mövcuddur və onlar növbəti nəsilə ötürülə bilməzlər. Alınan mutasiyalar ətraf mühit faktorlarından, günəşin zədələnməsindən və ya siqaretdən, ya da bir hüceyrənin DNT-i özünü kopyaladığında baş verən bir səhvdən (replikasiya adlanır) ortaya çıxa bilər.
Normal hüceyrələrdə olduğu kimi, əldə edilmiş mutasiyalar da xərçəng hüceyrələrində baş verir və müəyyən növ xərçəng növlərinin başqalarına nisbətən daha yüksək dərəcələrə malikdir. Məsələn, çox sayda somatik mutasiyalara malik olan iki xərçəng növünün, günəşə məruz qaldıqdan, siqaret tüstüsü və melanoma məruz qaldıqları ağciyər xərçəngi .
Yüksək Mutasiya yükü nədir?
Somatik mutasiyalar yüksək dərəcələrə (yüksək mutasiya yükü) malik olan şişlər immunitetə nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına daha az genetik mutasiyalar olan şişlərdən daha çox cavab verə biləcəyini göstərir.
Bu daha mənalıdır, çünki daha çox mutasiyalarla bir şiş daha nəzəri bir şəxsin immunitet sisteminə daha çox tanınılan olacaqdır. Başqa sözlə, bütün bu gen ardıcıllığı anomaliyaları ilə gizlətmək çətindir.
Əslində, bu yeni gen ardıcıllığı neoantigens adlanan yeni şişkin spesifik proteinlər yaradır. Bu immunitet sistemi tərəfindən tanınan və immunogenic xərçəngi neoantigens adlandırılan hücumlara səbəb olan bu neoantigenler, bu, bir immun cavab verməkdədirlər.
Təmir vəziyyəti uyğun deyil
İnsan orqanı, hüceyrə replikasiyası zamanı edilən DNT səhvlərini təyin etmək üçün sabit bir təmir prosesindən keçir. DNT-nin səhvlərini düzəltmək üçün bu proses uyğunsuzluq deyilir.
İmmün nəzarət nöqtəsi inhibitorları üzərində araşdırma bir insanın immunoterapiya müdaxiləsini proqnozlaşdırmaq üçün bir şişinin uyğunsuzluq statusu istifadə edilə biləcəyini ortaya çıxardı. Xüsusilə, uyğunsuzluğa bərabər olmayan şişlər (mismatch bərpa geninin hər iki nüsxəsi mutasiya olunur və ya susdurulub) DNT səhvlərini düzəldə bilməzlər.
Xərçəng hüceyrələrinin DNT zərərlərini düzəltmək qabiliyyəti azaldıqda, onlar immunitet sistemini tanıya biləcək bir çox mutasiya yığa bilərlər. Başqa sözlə, onlar normal (noncancerous) hüceyrələrdən daha fərqli görünməyə başlayırlar.
Tədqiqat göstərir ki, uyğunsuzluğu olan kanserlər qan dövranını tərk edən çoxlu ağ qan hüceyrələrini ehtiva edirlər və bu, immunitetə müdaxilənin sağlam bir göstəricisidir və bu xərçəngin immunoterapiya üçün daha həssas olduğunu göstərir.
Bu, uyğun olmayan kanserlərin uyğunsuzluğudur və ağ qan hüceyrəsinin şişkin infiltrasyonunu göstərir.
Xərçəng və immunitet sistemi: kompleks qarşılıqlı təsir
Nəzarət nöqtəsi zülallarını hədəf alan immünoterapilərin ortaya çıxması həyəcan və həyəcan və xərçəngin müalicə edilməsinə ümid oldu. Lakin PD-L1 ifadəsinin qeyri-biyomarkerini nəzərə alaraq, digər etibarlı biyomarkerlərin müəyyən edilməsi və araşdırılması lazımdır. Mutatsion yük və DNT bərpa uyğunsuzluğu böyük bir başlanğıc olmasına baxmayaraq, testlər hələ xəstələrdə istifadə üçün təsdiq edilməlidir.
Bununla yanaşı, bir şəxsin xüsusi bir immunoterapiye cavab vermə şansını müəyyənləşdirmək, bir çox növ məlumatların analizindən - şişinin genetik profilindən, məsələn, danışmaqdan ibarət olacaqdır.
Bir sözdən
Son bir qeyddə, buradakı kompleks detalları ilə çox alçaltılmamaq vacibdir.
Əksinə, xahiş edin ki, perspektivli və olduqca həyəcanlı olsa da, immunitetə nəzarət nöqtəsi inhibitorları yalnız FDA tərəfindən xərçəngin xüsusi növ və mərhələlərini müalicə etmək üçün təsdiqlənmişdir. Onlar sizin və ya sevilən biriniz üçün cavab ola bilər və ya ola bilər, lakin xərçəng üçün yeni müalicələrin inkişafında böyük irəliləyişlər göstərə bilərlər. Hər iki halda, ümidli qalın və möhkəm səyahətinizi davam etdirin.
> Mənbələr:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Xərçəng immunoterapiyası: xərçəng sonunun başlanğıcıdır? BMC Med . 2016 May 5; 14: 73.
> Le Dt et al. Eşleşmeyen-təmir çatışmazlığı olan şişlərdə PD-1 blokadası. N Eng J Med . 2015 İyun 25; 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV et al. Xərçəngin immunoterapiyasına cavab vermək üçün biyomarkerlərin təsdiqlənməsi: Cild 1 - analitik və analitik qiymətləndirmə. J İmmünox Xərçəng . 2016 Noyabr 15; 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. İmmünoterapi reaksiyasına DNT zərər və təmir biyomarkerləri. Xərçəng Discov . 2017 İyul; 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Xərçəng immünoterapiyasının prinsipləri. Atkins MB, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc.