İmmunitet sistemlərimiz əsl möcüzələrdir; onlar bizim içməli bağırsaq bakteriyalarını nəzarət altında saxlayırlar; onlar işğalçı viruslar barajı ilə mübarizə aparırlar və onlar bir problem hala gəlməzdən qabaq, ən çox xərçəngə uğurla eradikasiya edirlər. İmmunoterapiya sahəsində son 20 il ərzində vacib olan kəşflər immun sisteminin funksiyasını daha da artıracaq müalicələrdə əhəmiyyətli yeni inkişaflara gətirib çıxardı.
İmmünoterapiyanın təkamülü
Prostat xərçəngi üçün immunoterapiya variantlarını nəzərdən keçirmədən əvvəl, təsirli immunoterapiya yolunda çoxlu səhv başlama və qələbənin vaxtından əvvəl elan edilməsi qeyd olundu. Məsələn, FDA 20 il əvvəl melanoma üçün interlökin 2 qəbul etdi. Yalnız 10 faizlik cavab dərəcəsinə və ciddi zəhərli təsirlərə baxmayaraq, interlökin 2 metastatik melanomanın tamamilə ümidsiz və müalicə edilmədiyi bir dövrdə ümid vermişdi. Dərman gələcək, daha effektiv, terapiya üçün kiçik, lakin ümidli bir təşviq idi.
İndi biz melanoma müalicəsi sahəsində dramatik çevrilişlər eşidirik. Məsələn, yaxınlarda media prezident Jimmi Karterin sonuna hazırlaşmaq üçün bizə izah etdi - onun melanoması beynə yayıldı. Sonra yeni möcüzə - yeni immunoterapiya dərmanı onu xərçəngdən azad etdi. Saxta xəbərlər? Dəyməz. Müasir immunoterapiya ümidsiz halları remisyona çevirə bilər.
Radikal irəliləyiş necə olur? İmmunitet sisteminin daxili işlərini anlayışımızda böyük bir dərinləşmə olmuşdur. Sadə bir şəkildə, immun sisteminin üç əsas komponentdən ibarət olduğunu indi bilirik:
- Treglər adlanan tənzimləyici hüceyrələr immunitet sisteminin çoxdan fəaliyyətini nəzarətdən çıxarmağa davam etdirirlər.
- Killer-T hüceyrələri xərçəng hüceyrələrinə hücum edir və onları öldürür.
- Dendritik hüceyrələr xərçəng hüceyrələrini çıxarır və yerləşdirir, sonra hüceyrələri məhv etmək üçün immunitet sisteminə yönəldir. Dendritik hüceyrələr, xərçəngin aşkar edildikdən sonra, qatil hüceyrələrini "evdə saxlamağa" və xərçəngə hücum etməyə yönəldirlər.
Prostat Xərçəngi üçün təsdiqləyin
Prodizasiya xərçəngi 2010-cu ildə FDA tərəfindən təsdiqləndikdə, immunitet partiyasının nisbətən erkən iştirakçısı idi. FDA-nın təsdiqi Randomize, ikili, plato-nəzarətli, klinik sınaqların nəticələrinə əsaslanaraq, Provenge'in həyat müddətinin yaxşılaşdığını ifadə etdi inkişaf etmiş prostat xərçəngi olan kişilər yüzdə 22,5.
Provenge, dendritik hüceyrə fəaliyyətini artıran yenilikçi üsulla işləyir. Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, dendritik hüceyrələr xərçəng hüceyrələrini kəşf edə bilmək və yerləşdirə bilən immunitet sisteminin "qanaxmaları "dır. Provenge prosesi dendritik hüceyrələri çıxarmaq üçün lökapherez ilə qan çıxarılmasına əsaslanır. Bu hüceyrələr daha sonra laboratoriyada işlənir və prostat xərçəngi hüceyrələrinin səthində yerləşən ümumi molekulyar xüsusiyyətləri olan prostatik turşusu fosfatazın (PAP) tanımasını təmin edir. Aktivləşdirildikdən sonra, dendritik hüceyrələr PAP səthinin xüsusiyyətini müəyyən etmək və hədəf kimi istifadə etmək imkanına malik olduqları üçün xərçəng hüceyrələrini daha yaxşı müəyyən etmək və hücum etmək üçün qatil T hüceyrələrini stimullaşdırdıqları yerdə xəstənin qanına geri qaytarılır.
Dendritik hüceyrələr prostat xərçəngi hüceyrələrinə hücum etmək üçün laboratuvarda gücləndirilmiş, hər xəstənin qanından süzülmüş və sonra həmin xəstəyə yenidən köçürülmüşdür. Bu texnologiya səsləndiyi üçün həyəcan verici bir vəziyyətdir ki, həkimlər və xəstələr yalnız yavaş-yavaş Provenge istifadə fikrinə qədər qızdırıldığını eşitmək şaşırtıcı ola bilər. Provenge'i qəbul etmək istiqamətində bu letargik rəftar, Graviola, shiitake göbələkləri, pau de arco və Essiac çay kimi bir çox immunitet artırıcı alternativ müalicənin populyarlığı nəzərə alınmaqla, Provenge ilk bazarda gəldiyi zaman gözlənilməz idi.
FDA-nın immunoterapiya tipini təsdiqləməsindən asılı olmayaraq nə üçün tərəddüd edilməlidir?
Tənqidlər
Tənqidçilər, Provenge'in bahalı olduğunu və orta alıcı yalnız əlavə üç və ya dörd ay yaşadığını qeyd etdi. Lakin, xərçəng terapiyasının real dünyasında (klinik sınaq dünyası deyil) bu yanlış bir ehtimaldır. Klinik tədqiqatlara qatılan kişilər, FDA tərəfindən qəbul edilmiş müalicə alan tipik prostat xərçəngi xəstələrinin nümayəndəsi deyil. Ümumiyyətlə, klinik tədqiqatlara məruz qalan kişilər daha çox inkişaf etmiş xəstəliklərə sahibdirlər. Çünki xəstələr standart müalicələr müvəffəqiyyətsiz qaldıqdan sonra klinik sınaqdan keçməyi gecikdirirlər.
Buna görə də, bir klinik sınaqda kişilərin sağ qalması tətbiq olunan müalicə növündən asılı olmayaraq nisbətən qısadır. Buna baxmayaraq, əlverişsiz şəraitdə sağalma müddətinin uzadılmasının sübut etdiyi hər hansı bir dərman nəticə verməlidir. Buna görə sağalma uzadımı göstərən dərmanlar FDA təsdiqini alır. Məsələ burasındadır ki, ilkin mərhələdə kişilərə müalicə üçün istifadə olunduqda dərman daha yaxşı nəticələr verəcəkdir.
Fərqli mərhələlərdə müalicə
Provenge'nin əvvəlki mərhələdə prostat kanserini müalicə etmək üçün istifadə edildiyi zaman daha böyük bir təsiri olduğu, FDA tərəfindən Provenge'in ilk təsdiqinə səbəb olan orijinal məlumatların reanalizasiyası ilə araşdırıldı. Yenidən analiz göstərdi ki, erkən mərhələdə xəstəlik olan kişilər, həqiqətən, daha çox sağkalım uzadılmasına malikdirlər. Əslində, Provenge daha tez başlandığında sağalma müddətinin uzadılması miqdarı getdikcə daha böyük oldu.
Bu reanalizdə Provenge müalicəsinin başlanğıcında fərqli PSA səviyyələri ilə təsnif edilən 4 kişi qrupu qiymətləndirilmişdir: PSA səviyyəsi 22-dən aşağı olan kişilər, 22 ilə 50 arasında PSA olan kişilər, PSA ilə kişilər 50 və 134 arasında və kişilərdə PSA-dan 134-dən çoxdur.
Aşağıdakı cədvəldə Provenge ilə müalicə olunan kişilərin yaşaması, Plasebo ilə müalicə olunan kişilərlə müqayisədə, Provenge-in başlanğıcında PSA səviyyəsinə bölünmüşdür. Provenge və plasebo arasında dəqiq aylıq fərqi (aylar) sonda verilmişdir.
PSA səviyyəsi | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Xəstələrin sayı | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro inqilabı | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Survival Fərq | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Masa göstərir ki, plasebo müalicə olunan kişilərlə müqayisədə bütün Provenge ilə müalicə olunan qruplar üçün sağalma üstünlüyü mövcuddur. Lakin, PSA ən aşağı olduğu zaman Provenge-ə başlayan kişilərdə sağalma səviyyəsinin artması böyük idi. PSA-nın 22 yaşınadək olduğu təqdirdə Provenge-yə başlayan kişilər, plaseboya müalicə edilən oxşar mərhələdə kişilərdən 13 ay daha uzun yaşadılar. PSA səviyyəsi 134-dən yuxarı olan çox inkişaf etmiş kişilər yalnız plasebo alan kişilərdən bir neçə ay daha uzun yaşayırdılar.
Ərizə
Naysayers başqa bir səbəblə Provenge-in təsirini soruşur. Hormonal terapiya və kemoterapiya kimi effektiv prostat terapiyasının əksər növləri PSA səviyyəsində azalmaya səbəb olur. Lakin Provenge ilə, bu adətən deyil. İnsanlar təəccübləndirir, buna görə də, Provenge necə sağ qalacaq?
Onlar kemoterapi və hormon blokası kimi standart prostat xərçəngi müalicələrinin effektivliyini yalnız davamlı tətbiq ilə davam etdirdiyini unuturlar. Müalicə dayandırıldıqdan sonra antikanser təsirləri sona çatır və xərçəng böyüməyə başlayır.
Digər tərəfdən, bir dəfə aktivləşdirilən immunitet sistemi davamlı davam edən təsirə malikdir. Buna görə də, Provenge yalnız xəstəlik proqnozunda minimal bir geriliyə səbəb olur, amma təsiri davamlı olduğundan, xəstənin ömürünün qalan hissəsi üzərində kümülatif bir təsirə malikdir. Və bir adam daha uzun yaşayırsa, fayda böyükdür.
Xərçəng İzləmə Metastazları
Yuxarıdakı cədvəldə göstərilən məlumatlara əsaslanmaqla, bir məntiqi olaraq Progenge klinik cəhətdən əhəmiyyətli prostat xərçəngi diaqnozu qoyulmuş hər hansı bir insanda dərhal başlanılmalıdır. Təəssüf ki, sığorta şirkətləri yalnız Hormon (Lupron) müqavimətini və xərçəng metastazlarını inkişaf etdirdikdən sonra Provenge müalicəsini əhatə edir. Əksər hallarda metastazlardan əvvəl hormon müqaviməti meydana gəldiyindən, PSA'yı Lupron ilə idarə edən relapslı prostat kanseri olan kişilər, PSA'nın hər hansı bir yüksəlişi üçün gözləmədə olmalıdır. Lupron və ya hər hansı bir Lupron benzeri dərmanda hormon müqaviməti PSA artımı olaraq təyin olunur.
PSA'nın artmağa başladığı ilk göstəricisində kişilər metastazlar üçün güclü bir axtarışa başlamalıdırlar. Hal-hazırda PET taramaları metastazları tapmaq üçün ən yaxşı yoldur, halbuki PSA nisbətən aşağı səviyyədədir, ikisi də deyir. F18 sümük taramaları, Axumin, C11 asetat, C11 kolin və ya bir Gallium68 PSMA istifadə etmək üçün müxtəlif növ PET taramaları mövcuddur. Bu tarama metastatik xəstəliyin başlanğıcda aşkar edilmədiyi təqdirdə, metastatik xəstəlik olduğuna qədər ən azı altı ayda bir dəfə təkrar edilməlidir, bundan sonra da Müvəqqəti dərhal başlamalıdır.
Digər immunoterapiya növü
Son 30 ildə immunitet sistemini istifadə etmək üçün bir çox cəhdlər uğursuz oldu. Biz bu uğursuzluqların immunitet sisteminin tənzimləyici komponentinin çox fəaliyyətindən qaynaqlandığını öyrənməyə başlayırıq. Bədənin hər hansı bir yeni immunitet fəaliyyətini meydana gətirdiyi zaman, fəaliyyət özü tənzimlənməni stimullaşdırır, buna görə də immunitet cavab vermir. Bu, lupus, romatoid artrit və ya multipl skleroz kimi dağıdıcı immun xəstəliklərin inkişafının qarşısını almaqdır.
İndi tədqiqatçılar xərçəng hüceyrələrinin immunitet təzyiqli hormonların istehsal edilməsi ilə immunitet sisteminin bu tənzimləyici komponentindən istifadə etdiyini öyrənmişlər. Bu hormonlar, immunitet sistemini yatmağa məcbur edir, beləliklə xərçəngin hüceyrələrinin bayındakı qatil T hüceyrələrini saxlayaraq çoğalmasına imkan verir. Tənzimləyici hüceyrələr, Treg hüceyrələri bir mənada "qaçırılmış" və immunitet sisteminin antikanser fəaliyyətini azaltmaq üçün bir qalxan olaraq istifadə edilir. İmmunitet sisteminin xərçəngə hücum edə bilməməsi immunitet zəifliyi səbəbiylə deyil; əksinə, xərçəng hüceyrələri tərəfindən irəli gələn tənzimləmə fəaliyyətindən immunitetə qarşı mübarizə. Bu yeni anlayışla, bu problemi kompensasiya etmək üçün xüsusi əczaçılıq agentləri hazırlanmışdır.
Yervoy belə bir dərman, FDA isə melanoma müalicəsi üçün təsdiqlənmişdir. Yervoy, Treg hüceyrələrinin səthində tənzimləyici "keçid" edən CTLA-4-yə maneə törətməklə fəaliyyət göstərir. Bu keçid "açıq" olduqda tənzimləyici fəaliyyət artır və immunitet sistemi bastırılır. Yervoy CTLA-4 "söndürüldükdə", Treg hüceyrələrinin inhibitor təsirləri bastırılır və net təsirin immunitet sisteminin fəaliyyəti artır.
Prostat kanseri olan kişilərdə Yervoyu qiymətləndirən başlanğıc tədqiqat, xüsusilə radiasiya ilə birlikdə (yuxarıda bax) söz verdiyini göstərir. Bununla yanaşı, sonrakı araşdırmalar Keytruda adlı başqa bir tənzimləyici maneə tövsiyəsi daha yaxşı işləyə biləcəyini göstərir.
Keytruda PD-1 adlı başqa bir tənzimləmə keçidini blok etdirir. Prostat kanseri xəstələrindəki ön araşdırmalar, Keytruda'nın Yervoydan daha böyük bir anticancer təsirə səbəb ola biləcəyini və daha az yan təsirə səbəb ola biləcəyini düşünür. Keytruda ilə aparılan bu ilkin nəticələr təsdiq edildikdə, Keytruda plus Provenge ilə kombinasiya edilmiş müalicə immun sisteminin anticancer fəaliyyətini daha da yaxşılaşdırmaq üçün yaxşı bir yol ola bilər.
Abscopal təsiri
Tarama nəticəsində təsbit edilən metastatik bir şişinə yönəldilən radiasiya, Abscopal təsir adlanan bir proses vasitəsilə immunitet sistemini stimullaşdırmaq üçün başqa bir potensial yoludur. Radiasiyanın bir şüası şiş hüceyrələrinə zərər verəndə, immunitet sistemimizin hüceyrələri ölməz şişi yaxınlaşdırır və qalan hüceyrə dağıntılarını çıxarır. Abscopal təsir, ilk növbədə, ölən şiş hüceyrələrində şiş hüceyrələrinə xüsusi molekulları müəyyən edən immun hüceyrələrdən və daha sonra hədəf olaraq həmin şöbəyə özgü molekullardan istifadə edərək, bədənin digər hissələrində xərçəng hüceyrələrini aşağı endirdikdən ibarətdir.
Radiasiya ilə bağlı immunitet terapiyasının bir neçə cəlbedici aspekti var:
- Seçici və mahiyyətlə tətbiq edildikdə əsasən heç bir yan təsiri yoxdur.
- Müalicə bütün növ sığorta növləri ilə əhatə olunur.
- Radiasiya ümumiyyətlə hədəflənən şişini aradan qaldırmaq üçün kifayət qədər güclüdür.
- Spot radiasiyanı Provenge, Keytruda və ya hər ikisi ilə birləşdirmək asandır.
Bir sözdən
Prostat xərçəngi üçün immunoterapiya anlayışımız sürətlə irəliləyir, ancaq hələ də körpəlikdədir. Bununla belə, biz artıq bizim əlimizdə bir neçə effektiv alət var ki, həyata keçirmək üçün maraqlıdır. Gələcəkdə çıxan problem, bu yeni vasitələrin özləri tərəfindən və ya bir-biri ilə birləşməsi ilə necə optimal şəkildə istifadə edildiyini öyrənir. Doktorunuzla sizin üçün doğru olub olmadığını müəyyən etmək üçün immünoterapi variantları haqqında açıq söhbət edin.
> Mənbələr:
Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Metastatik Kastrasyona Qarşı Müalicə olunan Prostat Xərçəngi üçün Otolog Hücresel İmmünoterapiya". Prostat Xərçənginin Narkotik İdarəsində , s. 321-328. Springer New York, 2010.
Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Kiçik, David F. Penson, Charles H. Redfern və digərləri. "Kastraya davamlı prostat xərçəngi üçün Sipuleucel-T immünoterapi." New England Journal of Medicine 363, no. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube və Suzanne L. Topalian. "PD-1 və PD-L1 antagonistləri xərçəng müalicəsində." Onkologiya seminarları , cild. 42, yox. 4, s. 587-600. WB Saunders, 2015.
Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti və Alessandro Sciarra. "Prostat xərçəngi üçün immunoterapiya perspektivləri." Xərçəng 8, no. 7 (2016): 64.