JAK Inhibitorları Bioloji Narkotiklər kimi Sınıflandırılır mı?
JAK (Janus kinase) inhibitorları romatoid artrit müalicəsində istifadə olunan dərmanlar kateqoriyasıdır. İlk JAK inhibitoru Xeljanz (tofacitinib sitrat) FDA tərəfindən 6 Noyabr 2012-ci ildə təsdiqləndi. Digərləri isə inkişafdadır. JAK inhibitorunun romatizmal artrit üçün müalicə kimi inkişafı immunoloji və molekulyar biologiyada irəliləyişlərin toplanmasına səbəb olmuş və bioloji preparatların inkişafına səbəb olmuşdur.
İmmunitet sistemində JAK inhibitorlarının rolunu və romatoid artritin idarə olunmasında rol oynayaq.
Cytokines Explained
Romatoid artrit (və digər iltihablı xəstəliklər) olan insanların əksəriyyəti, ilk dəfə bioloji preparat olan Enbrel (etanercept) əvvəl tibbi müalicə, sitokinlər ilə tanış olmayan, 1998-ci ildə təsdiq edilmişdir. Bioloji dərmanların necə işlədiyini anlamaq üçün xəstələr qəzaya uğrayıblar İmmunoloji kursu.
Xəstələr sitokinlər hüceyrələr tərəfindən istehsal edilən və inflamatuar cavabların tənzimlənməsində iştirak edən zülallar olduğu öyrənildi. Sitokinlər bədənin xəstəliyə və infeksiyaya cavabını tənzimləmək üçün bağışıklıq sistemi hüceyrələri ilə qarşılıqlı əlaqə qurur və bədəndə normal hüceyrə proseslərinə vasitəçilik edirlər. Sitokinlər də anormal otoimmün cavablarda iştirak edirlər. Bir neçə müxtəlif növ sitokin var.
Biokimyəvi preparatlar sitokin funksiyasına müdaxilə etmək üçün yaradılmışdır (məsələn, TNF (şiş nekrozu faktorunu) və bir sıra interleukinləri (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) inhibe etmək və ya bloklamaq T-hüceyrəsinin aktivləşdirilməsi üçün lazım olan ikinci siqnal və B-hüceyrələrini boşaltmaq lazımdır.
Müxtəlif bioloji preparatlar immunitet sistemində müxtəlif hədəflərə malik olsa da, məqsəd eynidır - proinflamatuar molekulları aşağı salmaq, beləliklə revmatik xəstəliyi idarə etmək.
Romatoid Artrit üçün Kiçik Molekulyar İlaçlar
JAK inhibitoru bioloji bir dərman kimi təsnif edilmir. Bunun əvəzinə, kiçik bir molekul DMARD (xəstəliyi dəyişdirən anti-revmatik dərman) olaraq təsnif edilir.
Bir JAK inhibitorunun hədəfi, romatoid artrit ilə əlaqəli inflamatuar prosesdə görkəmli rol oynayan hüceyrələrin içərisində olan bir sinyal yoludur olan JAK yoludur. Xüsusilə, JAKs (Janus kinazlar) çox sitokin reseptorlarından hüceyrələrin nüvəsinə qədər sinyalleri ötürən intraselluler fermentlərdir (yəni, sitoplazmik protein tirosin kinazlardır).
İnsanın "kinomu" içində 500-dən çox kinaz var və onlar sekiz ailəyə bölünür. JAK'lar tirozin protein kinaz ailəsindedir - 90 üzv olan bir ailə. Janus kinase (JAK) ailəsi TYK2, JAK1, JAK2 və JAK3 daxildir.
Tədqiqatçılar JAK'ların sitokin sinyalizasyonunda oynadığı əhəmiyyətli rolunu anladıqdan sonra klinik tədqiqatlara daha çox diqqət yetirdilər. Tofacitinib, klinik olaraq test edilmiş və romatoid artrit üçün təsdiqlənmiş ilk JAK inhibitoriydi. Pfizer, Inc tərəfindən istehsal edilən Tofacitinib, JAK3 və JAK1 və JAK2'yi daha az dərəcədə inhibə edir. Tofacitinib TYK2'yi əhəmiyyətli dərəcədə təsir etmir.
Tofacitinib - Romatoid artrit üçün ilk JAK inhibitoru təsdiqləndi
Tofacitinib (marka Xeljanz) orta səviyyəli - ağır aktuallıqlı romatoid artrit olan yetkinlərə müalicə kimi qəbul edildi və bu, metotreksatın qeyri-adekvat cavabı və ya intolerensiyasına səbəb oldu .
Xeljanz gündə iki dəfə aparılacaq 5 mq həb kimi qəbul edilən bir dərman preparatıdır. Qidalanma ilə və ya yemədən götürülə bilər. Xeljanz-XR (uzun sürüm) adlı 11 mq gündə bir doza var. Xeljanz tək götürülə bilər (yəni, monoterapiya kimi istifadə olunur) və ya metotreksat və ya digər qeyri-bioloji DMARD-lardan birləşə bilər. Xeljanz bioloji narkotiklərlə istifadə edilməməlidir.
JAK Inhibitor Dərmanlarının Təhlükəsizliyi
Təhlükəsizliyə Xeljanz (tofacitinib) ilə bağlı qiymətləndirildikdə, tədqiqatçılar bioloji narkotiklərlə müqayisə edildiyini başa düşdilər. Qaraciyər funksiyası testləri ilə potensial anormallıqlar və neytropeniya potensialı (aşağı səviyyədə nötrofil, ağ qan hüceyrəsi), hiperlipidemiya (qanda yüksək lipidlər və ya yağlar) və yüksək serum kreatinin riski artmışdır. tofacitinib istifadə.
Bu ciddi yan təsirləri xəbərdar etmək üçün tofacitinibin təsdiqi və etiketinin bir hissəsi kimi Qara Qutu xəbərdarlığı tələb edildi.
Baricitinib
Baricitinib FDA-na 2016-cı ilin yanvar ayında NDA (Yeni Dərman İstehsalı) təqdim etmək üçün ikinci JAK inhibitoriydi. FDA Baricitinib üçün nəzərdən keçirmə müddətini narkotik satıcıları, Lily və İncyte tərəfindən təqdim edilən əlavə məlumatların nəzərdən keçirilməsinə imkan vermək üçün genişləndirdi. Əlavə məlumatlar bir FDA Məlumat Tələbinə cavab olaraq verilmişdir. Əlavə məlumat orijinal NİH-ə böyük dəyişiklik kimi baxılır və nəzərdən keçirilmə müddətinə 3 ay əlavə olunur.
2016-cı ilin dekabr ayında Avropa İlaç Agentliyinin İnsan istifadə üçün Təbii Məhsullar Komitəsi (CHMP), Olumitan (baricitinib) üçün Avropa Birliyində (AB) bir marketinq icazəsi verməyi məsləhət gördü. Baricitinib, kifayət qədər cavab verməyən və ya bir və ya daha çox xəstəliyi dəyişdirən anti-revmatik dərmanlara (DMARDs) tolerantlaşa bilməyən orta və ya ağır aktiv romatoid artritli böyüklərin müalicəsi üçün tövsiyə edilmişdir.
Baritsitinib orta və ağır romatoid artrit müalicəsi üçün göstərilən bir dəfə gündəlik ağızdan JAK1 / 2 inhibitorudur. Klinik tədqiqat məlumatları daha əvvəl müalicə edilməyən xəstələrdə və digər dərman vasitələrində müvəffəqiyyətsiz olanlarda ağrı, yorğunluq, fiziki funksiya və fiziki sağlamlıqla əlaqəli həyat keyfiyyətində əhəmiyyətli bir inkişaf göstərmişdir.
Bir sözdən
Təkrarlamaq üçün, JAK inhibitorları bioloji preparatlar deyil, kiçik molekullu DMARDs kimi təsnif edilir. Əsas fərq JAK inhibitorlarının hüceyrə içərisində (hüceyrələrin içərisində) işləməsi və bioloji preparatların ekstraselüler hədəflərə malik olmasıdır (məsələn, hüceyrələrin səthində reseptorlar). Ayrıca, JAK inhibitorları şifahi dərmanlardır, bioloq isə infuziya ilə enjekte edilə və ya tətbiq olunur.
Romatoid artritli insanlar bütün müalicəyə eyni cavabı vermədikləri üçün yeni müalicə variantları hazırlamaq və hazırlamaq vacibdir. Yukarıda tartışıldığı tofasitinib ve barisitiniblere ek olarak, filozinib ve ABT-494-hem JAK1 inhibitörleri kullanılarak klinik faz III çalışmalar sürdürülmektedir.
> Mənbələr:
> Furst, Daniel E., MD. Romatizmalı xəstəliklərdə bioloji agentlərin və Kinaz inhibitorlarının ümumi nəzəriyyəsi. UpToDate. 2 Fevral 2017-də yeniləndi.
> McInnes, Iain B., PhD. Romatizmal Xəstəliklərdə Sitokin Şəbəkələri: Terapiya üçün Təsirlər. UpToDate. 5 Noyabr 2015-də yeniləndi.
> Nakayamada, S. et al. Romatoid artrit müalicəsi üçün JAK Inhibitorlarının son inkişafı. BioDrugs. Oktyabr 2016.
> O'Shea, John J. et al. Otoimmün xəstəliklərdə Janus Kinase inhibitorları. Revmatik Xəstəliklərin Annals. Aprel 2013.
Elvidge, Suzanne. FDA, Lilly və İncyte'nin Artrit Drugu qərarını gecikdirir. BiopharmaDIVE. 17 yanvar 2017.