Bir neçə ATO haqqında bilməliyik
ATO və ya trisenoks kimi tanınan arsenik trioksidi - akut prokelositik lösemi və ya APL kimi tanınan kəskin mieloid lösemi alt tipi üçün antikanser müalicəsi. Bu lösemi alt növü də kəskin miyeloid leykemiyanın "M3 alt növü" adlanır.
ATO-dan istifadə edərək, yeni diaqnoz qoyulan xəstələrin müalicəsində aşağı-ara riskli APL olan xəstələr çox əlverişli olmuşdur.
Bu müvəffəqiyyətlər həmçinin metastatik kolon xərçəngi və beyin şişi , glioblastoma multiforme kimi qeyri-lösemi malignantiyaları da daxil olmaqla APL-dən başqa bir çox kanserdə ATO-nun potensial istifadəsini tədqiq edən elmi tədqiqatların aparılmasına da səbəb olmuşdur.
ATO tez-tez kəskin promyelositik lösemi müalicəsində istifadə olunan retinoid agent olan bütün trans retinoik turşusu (ATRA) ilə birləşir. Retinoid birləşmələri hüceyrə həyatı dövrlərində əhəmiyyətli tədbirlər görməsi üçün hüceyrələrdə reseptorları bağlaya bilər. ATRA artı ATO-nun birləşməsi yeni təyin olunan kəskin promyelositik lösemi (APL) olan standart riskli xəstələrin müalicəsində ATRA və kemoterapiyaya üstünlük verilmişdir.
ATO necə işləyir?
ATO fəaliyyət mexanizmi tamamilə başa düşülən deyil.
İnsan promyelositik lösemi hüceyrələrinin laboratoriya tədqiqatlarında, ATO hüceyrələrin görünüşündəki dəyişikliklərə, eləcə də apoptoz və ya proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü kimi tanınan bir prosesin göstəricisidir.
ATO həmçinin Pro-Myelocytic Lösemi / Retinoic Acid Reseptor-alpha (PML / RAR alpha) adlı bu promyelocytic hüceyrələr tərəfindən hazırlanmış füzyon proteinə zərər verir. Füzyon zülalları, ayrı-ayrı proteinlər üçün kodlanan iki və ya daha çox genin birləşməsi nəticəsində yaranan zülallardır.
APL üçün ATO
ATO, kəskin promyelositik lösemi və ya APL-nin bəzi hallarda müalicəsində istifadə üçün təsdiq edilmişdir:
- Yeni ATA-nın bütün trans-retinoik turşusu və ya ATRA ilə birgə istifadə edildiyi yeni alçaq-ara riskli APL diaqnozu.
- Xərçəng hüceyrələrindəki müəyyən genetik dəyişikliklər - t (15; 17) translokasiya və / və ya pro-miyelositik lösemi / retinoik-turşunun olması ilə əvvəlki müalicə retinoid və kemoterapi daxil olanlarda relapsed / refrakter APL - reseptor-alfa (PML / RAR-alfa) genidir.
Bir adamın ağ qan hüceyrəsi (WBC) təqdimatında və ya APL'nin ilk qiymətləndirmə və diaqnozu zamanı tez-tez bu APL risk qruplarını yaratmaq üçün istifadə olunur, bu sayədə aşağıdakı kateqoriyalar istifadə olunur:
- Aşağı və ya orta riskli APL = İlkin WBC sayı ≤10,000 / microL;
- Yüksək riskli APL = İlkin WBC sayı> 10,000 / mikroL.
ATO-nun 17 yaşa qədər olan uşaqlarda təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyənləşdirilməyib. 5 yaşından kiçik uşaqlar üçün məlumat yoxdur və yaşlı uşaqlarda məlumatlar məhduddur: bir analizdə, 18 yaşından kiçik yeddi xəstə (aralığın 5 ilə 16 yaş arası) ATO ilə tövsiyə edilən dozada 0.15 mg / kq / gün və beş xəstəyə tam cavab verildi.
ATO-ya digər AML subtiplərinin cavab vermə dərəcələri yoxlanmadı. ATO ilə edilən işlər davam edir və gələcəkdə bu agent üçün xərçəng müalicəsində müxtəlif əlavə tətbiqlər ola bilər.
ATO + ATRA Induksiya müalicəsi kimi
APL-nin müalicəsi AML-nin digər növlərindən fərqlənir. İnduksiya olaraq bilinən müalicənin ilk addımı, remisyonu gətirmək məqsədi daşıyır və daha normal hüceyrələrə yetişmək üçün, proqilositlərin APL anormal hüceyrələrini məcbur edir.
Bütün trans-retinoik turşusu və ya ATRA, malign promyelositlərin nötrofil halına gətirilməsini gücləndirdiyinə görə tez-tez indüksiya üçün istifadə olunan qeyri-kemoterapi dərmanıdır. Yalnız ATRA ilə əlaqəli bir mürəkkəbdir, lakin tək başına təkrar təkan vermə işini yerinə yetirmək üçün ATRA tək başına kifayət deyil, yəni ATRA ilə remisyonlar tək başına bir neçə ay davam edən qısa müddətli olmağa meyllidir .
Beləliklə, ATRA adətən APL olan insanlar üçün remisyona səbəb olan digər agentlərlə birləşir. ATRA, antrasiklin əsaslı kemoterapi ilə birləşdirilmişdir ki, ən geniş klinik təcrübəsi və ən böyük məlumat miqdarı olan standart müalicədir.
Antrasiklin əsaslı chemo yerində ATRA ilə ATO-nun istifadəsində olduqca az maraq var. Əvvəlcə bu, antrasiklin bazlı kemoterapiyaya dözə bilməyən insanlar üçün bir seçim olaraq görülmüşdür. Son klinik araşdırma məlumatları, ATRA + ATO-nun birləşməsi ATRA-nı kimyəvi terapiya ilə birləşdirən standart rejimin, sağ xəstə tiplərindən daha üstün olmadığı nəticələrə səbəb ola biləcəyini göstərir.
ATRA + ATO məlumatlarının əksəriyyəti insanların aşağı riskli APL və ara riskli APL olan tədqiqatlardan gəlir; ATRA + ATO yüksək riskli APL olan xəstələrdə ATRA + chemo ilə müqayisə edə biləcəyi barədə daha az məlumat var.
Konsolidasiya müalicəsi
AML-nin digər növləri ilə olduğu kimi, APL olan xəstələr də ilkin müalicə rejimindən sonra daha yaxşı müalicə almağa davam edirlər və bu müalicə konsolidasiya müalicəsi kimi tanınır.
Istifadə olunan xüsusi dərman rejimi, indüksiya terapiyası olaraq hansı müalicələrin verildiyinə bağlıdır. Konsolidasiya müalicəsi nümunələri aşağıdakılardır:
- Antrasiklin + ATRA bir neçə dövr üçün (müxtəlif antrasiklinlər müxtəlif dövrlərdə istifadə edilə bilər)
- Antrasiklin + sitaramin ən azı 2 dövr üçün
- ATO təxminən 75 gün ərzində 2 dövr üçün, sonra isə 2 dövr üçün ATRA + antrasiklin
- ATRA və ATO bir neçə dövr üçün
Bakım Tedavileri
APL olan bəzi xəstələrdə konsolidasiya ATRA ilə ən az bir il ərzində saxlanılan terapiya ilə davam etdirilə bilər. Bəzən, 6-merkaptopurin (6-MP) və metotreksatın aşağı dozalarda verilməsi də verilir.
Digər xəstəlik sahələri üçün ATO-Ön araşdırma
APL-nin müalicəsində ATO ilə müvəffəqiyyətlər digər malignitiyaların müalicəsində ATO üçün potensial rollarda elmi maraq doğurdu.
Bir çox hallarda tədqiqat çox ilkindir, bəzən "test boruları və heyvan tədqiqatları" ilə məhdudlaşır, lakin ATO müxtəlif növ xəstəliklər və müxtəlif parametrlərdə tədqiq edildikdə, özü də diqqətəlayiqdir.
Bu müxtəlif araşdırma istiqamətlərindən bir nümunə izləyir.
Kolon Kanserindən Ağciyər Metastazları
Uyğun T-hüceyrə müalicəsi immunitet sisteminin xərçəng və digər xəstəliklərə qarşı mübarizə aparmaq üçün istifadə edilən müalicədir. T hüceyrələri xəstədən yığılır və müvəffəqiyyətli immunitet sisteminin reaksiya qabiliyyətini maksimum dərəcədə artırmaq üçün laboratoriyada yetişdirilir və xərçənglə mübarizə aparmaq üçün xəstəyə geri qaytarılır.
Oncotarget'ta nəşr olunan Wang və həmkarları tərəfindən edilən bir heyvan tədqiqatında, sitotoksik T hüceyrələri ilə birlikdə ATO kolon xərçəngi bir ağciyər metastaz modelində sinergetik bir təsir və uzun müddət sağalma müddəti keçdi . Wang və tədqiqatçılar, övladlığa götürülən T-hüceyrə müalicəsi ilə əlaqədar müvəffəqiyyətlərin, tənzimləyici T hüceyrələrinin azalmasına və ATO-nun bu hüceyrələrin tükənməsi ilə müsbət təsirlərə malik olmağına bağlı olduğunu qeyd etdi.
Qaraciyər Kanserindən Ağciyər Metastazları
APL-də ATO-nun müvəffəqiyyətini nəzərə alaraq, tədqiqatçılar ATO-nun qaraciyər xərçənginə oxşar təsirə malik olmağına merak etdilər. Lu və iş yoldaşlarının hesabatına görə, ATO infuziyası qaraciyər xərçəngi şişlərinin artımını maneə törətmişdir.
Bundan əlavə, ATO, əlaqəli xərçəng ağrısı ilə qaraciyər xərçəngindən ağciyər metastazlarının müalicəsində təsirli bir dərman olacağı bildirildi. Lu və iş yoldaşları ATO-nun RhoC adlanan bir proteini inhibe edərək qaraciyər xərçəngi hüceyrələrinin işğalını və metastazını maneə törətdiyini və RhoC və onun "cousin-molecule" ezrin ATO'nun anti-şiş funksiyasında iştirak edə biləcəyini göstərmişdir .
Buna görə, onlar ATO tərəfindən metastatik qaraciyər xərçəngi hüceyrələrinin inhibə mexanizmini öyrənməyi məqsəd qoymuşlar. ATO müalicəsi əvvəli və sonrasında müşahidə pəncərəsi olaraq ezrinin ifadə nümunələrini istifadə etdilər və ATO müalicəsinin qaraciyər xərçəngi içərisində ezrin ifadəsini əhəmiyyətli dərəcədə aşağı səviyyədə tənzimləməsini tapdılar.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, ya da GBM, sürətli inkişaf edən, aqressiv bir beyin şişi. Ted Kennedinin həyatını və 2017-ci ildə senator John Makkeynin diaqnozu alan bir xərçəng növüdür.
Arsenik trioksid inhibe edir, lakin klinik cəhətdən təhlükəsiz doza (1-2 mkM) GBM də daxil olmaqla, müxtəlif bərk şişlərin artımını azaldır. Yoshimura və iş yoldaşları qeyd edirlər ki, arsenik trioksidin aşağı konsentrasiyası (2 μM) GBM hüceyrələrinin diferensiyasını yarada bilər və siçan işində birgə istifadə edilərkən digər antikanser müalicələrin təsirini artıra bilər və ümid bu yeni imkanlar yaradır gələcək GBM müalicələri üçün.
Osteosarkoma
Osteosarkom ümumi bir sümük xərçəngi və müalicə nisbəti son 25-30 il içində çox hərəkət etməmişdir.
Otofagiya adlanan bir proses, hüceyrənin sitoplazmasını təmizləmək üçün, çöpü çıxararaq, hüceyrələrin lizosomlarını zərif aqreqatlar və zədələnmiş orqanlarını pislədir və aradan qaldırır.
Otofaji modulyasiyası osteosarkom üçün potensial terapevtik bir strategiya sayılır və əvvəlki iş ATO əhəmiyyətli anti-kanserojen aktivliyini nümayiş etdirdiyini göstərdi.
Wu və həmkarları yaxınlarda ATO-nun eksperimental insan osteosarkom hüceyrələrində (mobil xətt MG-63) otofagiya fəaliyyətinin artdığını göstərdi. Maraqlıdır ki, otofagiyanın qarşısının alınması (narkotik vasitələrin və ya genetik mühendisliğin istifadə edilməsi) ATO-nun səbəb olduğu hüceyrə ölümünü azaldır və ATO MG-63 hüceyrələrində otofagik hüceyrə ölümünə səbəb olur.
Wu və iş yoldaşları, "Birlikdə tutulduqda, bu məlumatlar ATO'nun ROS-TFEB yolundan vasitəçilik edən aşırı otofajiyi maneə törətməklə osteosarkom hüceyrə ölümü səbəbli olduğunu göstərir. Bu iş osteosarkomda ATO müalicəsinə qarşı yeni bir anti-şiş mexanizm təmin edir. "
Bir sözdən
Son otuz il ərzində APL yüksək dərəcədə ölümcül bir xəstəlikdən yüksək müalicəvi bir vəziyyətə keçdi. ATRA, kemoterapi və daha yaxınlarda ATO ilə müalicə strategiyaları bu inkişaflarda instrumental hesab olunur.
Bu inkişaflar ilə hələ də bəzi "həll edilməmiş ərazilər" var. ATO + ATRA ilə uzunmüddətli məlumatlar indiyə qədər bildirildiyinə baxmayaraq ATO-nun daha uzun müddətli təhlükəsizliyi və effektivliyi nəzərdən keçirilə bilər. ATRA / ATO dövründəki üstünlük təşkil edən müalicə üsulları olan başqa bir narahat olmayan sahə ola bilər.
> Mənbələr:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Bütün trans-retinoik asit, arsenik trioksid və gemtuzumab ilə müalicə olunan kəskin promyelositik lösemi uzun müddətli nəticələr. Blood . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Hepatosellular karsinomda ezrin ifadəsinə arsenik trioksidin təsiri. Tibb (Baltimore). 2017 Sentyabr; 96 (35): e7602.
Wang H, Liu Y, Wang X və digərləri. Hepatosellüler karsinomanın müalicəsi üçün arsenik trioksid ilə birlikdə lokoreqional müalicənin randomize klinik nəzarət tədqiqatı. Xərçəng . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. Kolon kanserinin pulmonar metastaz modelində sitotoksik T hüceyrələri ilə birləşən arsenik trioksidin sinerqistik antitümör təsiri. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.