Li-Fraumeni sindromu və ya LFS, fərdlərin müxtəlif kanserlərə uyğunlaşmasına səbəb olan genetik bir vəziyyətdir. LFS'li insanlar genellikle bu kanserleri genel olarak genel popülasyona göre daha geliştirirler. LFS-də ikinci və ya sonrakı kanserlərin daha çox riski ola bilər.
Sindrom ilk növbədə həyatın başlanğıcında baş verən müxtəlif sarkomalar, müxtəlif növ müxtəlif kanserlər inkişaf etdirmiş bir neçə ailədə tanınmışdır.
Bundan əlavə, ailə üzvləri ömür boyu bir çox, yeni və fərqli xərçəng inkişaf etdirmək ehtimalının daha çox olduğu ortaya çıxdı. Frederick Li və Jozef Fraumeni, Jr, 1969-cu ildə ilk dəfə bu nəticələr barədə məlumat verən həkimlər idi və LFS bu adını aldı.
Niyə Xərçəng Yüksək Risk?
Li-Fraumeni sindromu olan insanlar TP53 adlı əhəmiyyətli bir gendə bir germline mutasiya olaraq bilinən şeyləri miras aldığı üçün xərçəngin daha yüksək riskinə sahibdir.
Bir germline mutasyonu, təsirlənən fərdin valideynlərinin, yəni yumurtalıq və sperma meydana gətirən yumurtalıq və ya testislərdəki hüceyrələrdə baş verən bir mutasiya meydana gəldiyi bir genetik dəyişiklikdir. Bu hüceyrələrdəki mutasiyalar, yumurta və sperma bir zigot meydana gətirmək üçün qarşılaşdıqda anlayış zamanı birbaşa nəsillərə ötürülə bilən mutasiyaların yeganə növüdür. Beləliklə, germline mutasiyalar yeni nəslin bədənində hər bir hüceyrəyə təsir edəcək; əksinə, somatik mutasiyalar konsepsiyadan sonra və ya çoxdan sonra bir nöqtədə bir fərddə inkişaf edir və bədəndə dəyişən sayıdakı hüceyrələri təsir edir.
LFS olan ailələrdə əsas germline mutasiyalar TP53 geninin funksiyasına təsir edənlərdir. Xərçəng tədqiqat dünyasında, TP53 geni çox vacibdir ki, bu "genomun qəyyumu" adlanır.
TP53 bir şiş təzyiq edən gendir, yəni bir hüceyrəni bir addımdan xərçəng yolunda qoruyan bir gendir.
Bu gen, onun nəzərdə tutulduğu kimi işləmədiyi və ya funksiyası çox azaldıldığı kimi mutasiya edildikdə, hüceyrə tez-tez başqa genetik dəyişikliklər ilə birləşərək xərçəngə gedə bilər. TP53 germline mutasiyalarının sınaqdan keçirilməsi ilk dəfə 1990-cı ildə p53 və LFS arasındakı əlaqənin təsdiqləndiyi zaman hazırlanmışdır. O zamandan bəri, TP53 genində təxminən 250 mutasiya təsbit edildi.
Başqa bir gendə, hCHK2-də bir mutasiya da LFS ilə əlaqələndirilmişdir, lakin onun əhəmiyyəti açıq deyil. HCHK2 geni, DNT hasarına cavab olaraq aktivləşdirilmiş bir şiş təzyiq edən gendir. Yalnız az sayda ailə bu mutasiyanı daşıyır və zərər çəkmiş şəxslər TP53 mutasiyalarına malik olanlar kimi bir sıra malignancılar var.
Risk nə qədər yüksəkdir?
Ümumilikdə LFS olan bir şəxsin 40 yaşına qədər xərçəng inkişafının 50 faizi və 60 yaşa qədər 90 faizi qədər bir şans inkişafı olduğu təxmin edilmişdir. LFS varsa, fərdi riskiniz qismən bağlıdır kişi və ya qadın olmağınız, qadınlar ümumiyyətlə kişilərə nisbətən yüksək riskə malikdirlər.
50 yaşındakı LFS olan kişilərdə və qadınlarda ömür boyu xərçəng riski ilə qarşılaşdığınız təqdirdə, xərçəng inkişaf riski aşağıdakı kimi pozulur: qadınlar üçün yüzdə 93 və kişilər üçün yüzdə 68.
Xərçəng inkişaf etsələr, qadınlar daha əvvəlki yaşda bu xərçəngi inkişaf etdirirlər: kişilərdə orta hesabla 40 yaşa kimi 29 il.
Mai və iş yoldaşları tərəfindən edilən araşdırmaya əsasən, qadınlarda daha yüksək risk erkən başlayan döş xərçəngi ilə bağlıdır. Bu tədqiqatçılar həmçinin, TP53 mutasiyalarında müsbət sınaqdan keçirilmiş qadınlar arasında məmə xərçəngi ən çox yayılmış malignensiya olduğunu aşkar etdilər. Meme kanserinin ümumi miqdarı 60 yaşına görə 85 faizə yaxın olmuşdur. Eyni araşdırmada, qadınların 20-ci illərində məmə xərçəngi riski, 20 yaşından başlayaraq döş xərçənginə baxılması, LFS olan qadınlarda yaxşı bir təcrübə olduğunu təsdiqlədi.
TP53 mutasiyalar üçün bu risk səviyyəsi BRCA1 və BRCA2-də germline mutasiyalarında olan qadınlarda görülə biləndir. Bu genlər BRCA1 / 2 mutasiyalarının genetik testi və profilaktik mastektomiyalar (Angelina Jolie kimi məşhurlar) haqqında geniş yayılmış məlumatlarla tanınırdılar.
Cərrahiyyə Xərçəngi nədir?
Hər hansı bir xərçəng istənilən vaxt hər hansı bir insanda inkişaf edə bilər. Ancaq LFS olan insanlar erkən xərçəng diaqnozu və bir neçə "əsas" xərçəngin növünün yüksək ömür boyu riski ilə tanınırlar:
- Osteosarkoma - sümüklərdə başlayan ən məşhur xərçəng növü
- Yumşaq toxuma sarkomları - yağ, əzələ, sinir, lifli toxumalar, qan damarları və dərin dəri toxumaları kimi bəzi toxumalardan inkişaf edən xərçəng növü
- Erkən başlayan döş xərçəngi
- Brain şişləri
- Lösemi - qan meydana gətirən hüceyrələrin xərçəngi
- Adrenal kortikal karsinoma - adrenal bezlərin xarici təbəqəsi olan adrenal korteksin xərçəngi. Adrenal bezlər böyrəyin üst hissəsində yerləşir və müxtəlif hormonal funksiyalarda mühüm rol oynayır.
Kleihues tərəfindən 1997-ci ildə aparılan araşdırmada, LFS-də ən çox aşkarlanan sarkom osteosarkomdur, 12,6% -i müvafiq olaraq, beyin şişləri (12%) və yumşaq toxuma sarkomaları (11,6%). Yumşaq toxuma sarkomlarından ən çox təsbit edilən rhabdomyosarcomas (RMS) var. Fibrosarkomlar (artıq əsl şəxs sayılmaz), atipik fibroxanthomlar, leyomyosarcomas, orbital liposarkomlar, işəgötürən hüceyrə sarkomları və fərqsiz pleomorfik sarkomlar daxildir. Hematolojik neoplazmlar və ya qan xərçənginləri (akut lenfoblastik lösemi və Hodgkin lenfoma kimi) və adrenokortikal karsinomalar sırasıyla 4.2 və 3.6 faizlik bir sırada meydana gəldi.
LFS tipik genetik mutasiyalar müəyyən edilmiş daha çox ailənin təsbit edildiyi üçün, daha çox xərçəng xəstəliyinə tutulmuşdur.
LFS xərçəng spektri melanoma, ağciyər, mədə-bağırsaq traktı, tiroid, yumurtalıq və digər kanserləri əhatə etmişdir.
Ənənəvi qiymətləndirmələrə əsasən, yumşaq toxuma sarkoması və beyin xərçənginin inkişaf riski uşaqlıq dövründə ən böyük haldır, osteosarkom riski isə ergenlik dövründə ən yüksək ola bilər və qadınlarda məmə xərçəngi riski 20 yaş ətrafında əhəmiyyətli dərəcədə artmaqdadır və daha böyükdür yetkinlik. Bununla yanaşı, bu statistikalar dəyişə bilər, çünki xərçəngin yaranmasına səbəb olan genlərin test üsulları inkişaf edir.
Li-Fraumeni Sindromu necə müəyyənləşdirilir?
Bu sindrom üçün müxtəlif meyarlar və təriflər var. Bəziləri başqalarından daha inclusivedir. Klassik LFS, 45 yaşından əvvəl sarkoma diaqnozu tələb edildiyi üçün ən məhdudlaşdırıcı tərifdir, çünki Chompret meyarları kimi sonrakı təriflər şiş xəstəlikləri və diaqnozlarda yaşlar haqqında elmi məlumatların inkişafında qatlaşmağa cəhd göstərdi.
Klassik LFS meyarları:
- Siz 45 yaşından qabaq bir sarkoma (əzələ / skelet / hüceyrələr / yağ mənşəli hüceyrələri olan bir xərçəng növü) ilə diaqnoz qoyulur və
- 45 yaşından əvvəl diaqnoz olunmuş hər hansı bir xərçəngi olan birinci dərəcəli qardaş (valideyn, qardaş və ya uşaq)
- 45 yaşından əvvəl diaqnozu qoyulmuş hər hansı bir xərçəngi və ya hər yaşda diaqnoz qoyulmuş bir sarkomun digər birinci və ya ikinci dərəcəli qardaşları (tündlər, əmilər və daha çox daxildir).
Li-Fraumeni (LFL) kriteriyaları:
- LFL kriteriyaları digər xərçəng növlərini əhatə etmək üçün daha geniş bir şəbəkə qoyur və 45 yaşdan sonra diaqnoz olunmuş bəzi qohumları daxil edir və istifadədə iki fərqli tərif vardır:
- Birch tərifi: 45 yaşından əvvəl diaqnoz edilmiş hər hansı bir uşaqlıq xərçəngi və ya sarkoma, beyin şişi və ya adrenokortikal karsinoma və tipik bir Li-Fraumeni xərçəngi (sarkoma, döş xərçəngi, beyin şişi, adrenokortikal karsinoma, ya da lösemi) hər yaşda və 60 yaşından əvvəl hər hansı bir xərçəng ilə birinci və ya ikinci dərəcə nisbi qohumdur.
- Eels tərifi: Hər hansı bir yaşda Li-Fraumeni ilə əlaqəli maligniteler (sarkoma, döş xərçəngi, beyin şişi, lösemi, adrenokortikal şiş, melanoma, prostat xərçəngi, pankreas xərçəngi) ilə 2 birinci və ya ikinci dərəcəli qohumlarınız var.
Chompret meyarları:
- Yaşınız 46 il əvvəl, Li-Fraumeni tumor spektrinə (yumşaq toxuma sarkoması, osteosarkom, premenopozal döş xərçəngi, beyin şişi, adrenokortik karsinom, lösemi və ya bronkoalveoler ağciyər xərçənginə aid) bir şişiniz var və ən azı birinci və ya ikinci- 56 yaşından əvvəl və ya çoxlu şişlərlə və ya daha əvvəl bir Li-Fraumeni şişi ilə döş xərçəngi (döş xərçəngi istisna olmaqla)
- Sizdə çoxlu şişlər (çoxlu döş şişləri istisna olmaqla) var, bunlardan 2-si Li-Fraumeni şiş spektrinə aiddir və bunlardan birincisi 46 yaşından əvvəl baş vermiş və ya
- Ailənizin tarixindən asılı olmayaraq, adrenokortik karsinoma və ya koroid pleksus şişi ilə diaqnoz qoyulur.
Schneider və iş yoldaşlarının LFS nəzərdən keçirilməsinə əsasən, klinik cəhətdən diaqnoz edilmiş şəxslərin ən azı 70 faizi (yəni, yuxarıda göstərilənlər kimi istifadə edilərək) TP53 şişi sindromu genində müəyyənləşdirilə bilən zərərli germline mutasiyalarına malikdir.
Kanserlərin idarə edilməsi
LFS olan bir şəxs xərçəng inkişaf etsə, ikinci bir məmə xərçəngi riskini azaltmaq və radiasiya terapiyasının qarşısını almaq üçün laktektomiya deyil, mastektomiya təklif edilən döş xərçəngi istisna olmaqla, gündəlik xərçəng müalicəsi təklif olunur.
LFS'li olanlara radiasiya terapiyesinin mümkün olduğu qədər təkrarlanmaması tövsiyə olunur ki, bu da ikinci radyasyona bağlı malignitelerin riskini məhdudlaşdırır. Lakin, radiasiya müalicə həkimi və xəstənin razılığı ilə istifadə edilə bilər malignitenin sağ qalma şansını yaxşılaşdırmaq üçün tibbi baxımdan zəruri sayılır.
Screening və Müşahidə
Ekspertlər FLS-lə ailələrin necə taraması və qayğısına qalmaları barədə konsensus yaratmaq üçün artan bir çağırış olmuşdur. Təəssüf ki, elm sürətlə inkişaf edərkən, bütün sahələrdə belə bir fikir birliyi yoxdur.
Ümumi əhali içərisində zərərli TP53 mutasiyalarının tezliyi bilinməyən və FLS-in əsl tezlikləri bilinmir. Qiymətlər 20,000-dən 5,000 və 1 arasında dəyişir. Daha çox ailə TP53 testindən keçdikcə, LFS-in dəqiq yayılması daha aydın ola bilər.
Döş xərçənginə məruz qalma riski
Birləşmiş Ştatlarda, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) qaydaları illik 20-29 yaş arası MRI və illik MRI və mammografi ilə 30 ildən 75 ilədək məsləhət görür. Avstraliyada, milli qaydalar ikitərəfli mastektomiyanı təklif etməlidir, əks halda illik MR-in 20 ildən 50 ilədək tövsiyə olunur. Schon və həmkarları TP53 genində bir mutasiya ilə xərçəng olmayan qadınlarda riskli azaldıcı ikitərəfli mastektomiya və ya döş taraması üçün seçim təklif etməlidirlər.
NCCN Tövsiyələri
İkinci onillikdən sonra məmə xərçəngi riski əhəmiyyətli dərəcədə artdığına görə tövsiyələr arasında ikitərəfli mastektominin 20 yaşdan etibarən qiymətləndirilməsi nəzərdə tutulur. İllik döş xərçəngi riski 40-45 yaşa çatır və sonra azalır, belə ki, ikitərəfli mastektomiya 60 yaşdan yuxarı qadınların faydalanma ehtimalı azdır.
- 18 yaşından başlayaraq, periyodik, ardıcıl döş müayinəsi ilə başlamışdır.
- Klinik imtahan, hər 6-12 ayda, 20 yaşından başlayaraq
- Yaş 20-29 yaş, kontrastlı illik döş ürək MRI taraması
- Yaşı 30-75 il, Tomosintezi nəzərə alınaraq kontrast və mamogram ilə illik döş ürək MRI taraması
- Yaş> 75 ildir ki, rəhbərlik fərdi şəkildə nəzərdən keçirilməlidir.
- Döş xərçəngi üçün müalicə görülən və ikitərəfli mastektomiya etməyən TP53 mutasiya edən qadınlar üçün, illik döş döşəməsi MRİ və mamogram ilə süzülmə yuxarıda göstərildiyi kimi davam etdirilməlidir.
- Mastektomiya riskini azaltma variantının müzakirə edildiyi zaman qorunmanın dərəcəsi, yaşa xüsusi xərçəng riski dərəcəsi, yenidənqurma variantları və digər kanserlərin rəqib riskləri ilə bağlı məsləhət olmalıdır. Bu cür müzakirələrə risk-mastektomiyaya məruz qalan psixososial, sosial və həyat keyfiyyəti aspektləri daxil edilməlidir.
Digər Xərçəng Riskinə müraciət
NCCN Tövsiyələri
- Hər 6-12 ayda nadir görülən xərçənglər üçün şübhə yüksək göstəricisi və xərçəng xəstələrində ikinci malignensiya ilə birlikdə nörolojik müayinə daxil olmaqla hərtərəfli fiziki imtahan.
- Kolonoskopiya və yuxarı endoskopiya hər 2-5 ildə 25 yaşdan başlayaraq və ya ailənin ən erkən tanınmış kolon kanserindən 5 il əvvəl (hansı hallarda birinci olur).
- İllik dermatoloji müayinəsi 18 ildən başlayır.
- İllik bütün orqan MRI
- İllik beyin MRI bütün vücudun MRİ hissəsi və ayrı bir imtahan kimi həyata keçirilə bilər.
Digər Screening və Müşahidə Formaları
15 nəfərdən 3-ü şişləri aşkar edən LFS olan böyüklərdə pozitron emissiya tomoqrafiyasının (FDG-PET) / CT-lərin pilot sınaqları keçirildi. Bu PET-CT taramaları, müəyyən şişləri tapmaq üçün böyük olsa da, hər dəfə görülən radiasiya maruziyetini artırır və bu tarama metodu TP53 zərərli varyantları olan böyüklər üçün bütün bədən MRI- lərinə keçdi.
Bir neçə tədqiqat qrupu sürətlə tam bədən MRI, beyin MRI, abdominal ultrasəs müayinəsi və adrenal kortikal funksiyanı laboratoriya testləri daxil olmaqla sıx bir tarama proqramı tətbiq etməyə başladı. Bu cür nəzarət proqramı, simptomlar olmadan əvvəl şişlərin aşkar edilməsi ilə LFS olan insanların yaşamasını yaxşılaşdıra bilər, lakin bu cür rejimin böyüklər və LFS olan uşaqlarda işlədiyini göstərmək üçün daha çox işə ehtiyac var.
LFS olan fərdlərin xərçəng nəzarətinə münasibətlərini soruşdular və əksər hallarda erkən mərhələdə şişləri aşkar etmək üçün nəzarətin dəyərinə inanırlar. Onlar həmçinin müntəzəm müşahidə proqramına qoşulma ilə bağlı nəzarət və təhlükəsizlik hissi bildirdilər
TP53 mutasiyalarında uşaqların test edilməsi
Uşaq və yeniyetmələrin LFS-nin əlamətdar mutasiyalarını test etmək mümkündür, lakin potensial risklər, faydalar və bununla bağlı məhdudiyyətlər, o cümlədən sübut edilmiş nəzarət və ya qarşısının alınma strategiyasının olmaması və damğalanma və diskriminasiya ilə bağlı narahatlıqlar barədə narahatlıq yaranmışdır.
TP53 patojenik varyantları üçün 18 yaşdan kiçik olan fərdlərin sınaqdan keçmə və testdən sonrakı məlumat və məsləhət təklif edən bir proqram çərçivəsində aparılması tövsiyə edilmişdir.
> Mənbələr:
> Ballinger ML, Ən yaxşı A, Mai PL, et al. Bütün bədəndəki maqnit-rezonans görüntüləməni istifadə edən Li-Fraumeni sindromunda təməl nəzarət: bir meta-analiz [3 Avqust 2017-də nəşr olunan onlayn]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni Sendromu. J Pediatr Genet. 2016, 5 (2): 84-88.
Katherine Schon və Marc Tischkowitz. Döş xərçəngi üçün germline mutasiyalarının klinik təsiri: TP53. Döş xərçəngi Res Treat. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA və digərləri. NCI LFS kohortunda TP53 mutasiya daşıyıcıları arasında ilk və sonrakı xərçəng riskləri. Xərçəng . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> NCCN onkologiya üzrə klinik praktika qaydaları 1.2018 - 3 oktyabr 2017: Genetik / ailə riskinin yüksək qiymətləndirilməsi: döş və yumurtalıq. NCCN Klinik Praktikası Təlimatları: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. Li Fraumeni sindromu üçün Chompret kriteriyasının 2009 versiyası . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.